Abstract Social contact data are increasingly being used to inform models for infectious disease spread with the aim of guiding effective policies on disease prevention and control. In this paper, we undertake a systematic review of the study design, statistical analyses and outcomes of the many social contact surveys that have been published. Our primary focus is to identify the designs that have worked best and the most important determinants and to highlight the most robust findings. Two publicly accessible online databases were systematically searched for articles regarding social contact surveys. PRISMA guidelines were followed as closely as possible. In total, 64 social contact surveys were identified. These surveys were conducted in 24 countries, and more than 80% of the surveys were conducted in high-income countries. Study settings included general population (58%), schools/universities (37%) and health care/conference/research institutes (5%). The majority of studies did not focus on a specific age group (38%), whereas others focused on adults (32%) or children (19%). Retrospective and prospective designs were used mostly (45% and 41% of the surveys, respectively) with 6% using both for comparison purposes. The definition of a contact varied among surveys, e.g. a non-physical contact may require conversation, close proximity or both. Age, time schedule (e.g., weekday/weekend) and household size were identified as relevant determinants for contact pattern across a large number of studies. The surveys present a wide range of study designs. Throughout, we found that the overall contact patterns were remarkably robust for the study details. By considering the most common approach in each aspect of design (e.g., sampling schemes, data collection, definition of contact), we could identify a common practice approach that can be used to facilitate comparison between studies and for benchmarking future studies.

Airborne infectious diseases such as influenza are primarily transmitted from human to human by means of social contacts and thus easily spread within households. Epidemic models, used to gain insight in infectious disease spread and control, typically rely on the assumption of random mixing within households. Until now there was no direct empirical evidence to support this assumption. Here, we present the first social contact survey specifically designed to study contact networks within households. The survey was conducted in Belgium (Flanders and Brussels) in 2010-2011. We analyzed data from 318 households totaling 1266 individuals with household sizes ranging from 2 to 7 members. Exponential-family random graph models (ERGMs) were fitted to the within-household contact networks to reveal the processes driving contact between household members, both on weekdays and weekends. The ERGMs showed a high degree of clustering and, specifically on weekdays, decreasing connectedness with increasing household size. Furthermore, we found that the odds of a contact between father and child is smaller than for any other pair except for older siblings. Epidemic simulation results suggest that within-household contact density is the main driver of differences in epidemic spread between complete and empirical-based household contact networks. The homogeneous mixing assumption may therefore be an adequate characterization of the within-household contact structure for the purpose of epidemic simulation. However, ignoring the contact density when inferring from an epidemic model will result in biased estimates of within-household transmission rates. Further research on the implementation of within-household contact networks in epidemic models is necessary.

The use of social contact rates is widespread in infectious disease modelling, since it is known that they provide proxies of crucial determinants of epidemiological and disease transmission parameters. Information on social contact rates can, for example, be obtained from a population-based contact diary survey, such as the POLYMOD study. Estimation of age-specific contact rates from these studies is often done using bivariate smoothing techniques. Typically, smoothing is done in the dimensions of the respondent's and contact's age. In this paper, we introduce a smoothing constrained approach - taking into account the reciprocal nature of contacts - where the contact rates are assumed smooth from a cohort perspective as well as from the age distribution of contacts. This is achieved by smoothing over the diagonal components (including all subdiagonals) of the social contact matrix. This approach is supported by the fact that people age with time and thus contact rates should vary smoothly by cohorts. Two approaches that allow for smoothing of social contact data over cohorts are proposed: (1) reordening of the diagonal components of the social contact rate matrix; and (2) reordening of the penalty matrix associated with the diagonal components. Parameter estimation is done using constrained penalized iterative reweighted least squares. A simulation study is presented to compare methods. The proposed methods are illustrated on the Belgian POLYMOD data of 2006.

Models of disease transmission in a population with changing densities must assume a relation between infectious contacts and density. Typically, a choice is made between a constant (frequency-dependence) and a linear (density-dependence) contact-density function, but it is becoming increasingly clear that intermediate, nonlinear functions intermediate are more realistic. It is currently not clear however what the exact consequences would be of different contact-density functions in fluctuating populations. By combining field data on rodent host (Mastomys natalensis) demography, experimentally-derived contact-density data, and laboratory and field data Morogoro virus infection dynamics, we explored the effects of different contact-density function shapes on transmission dynamics and invasion/persistence. While invasion and persistence were clearly affected by the shape of the function, the effects on outbreak characteristics such as infection prevalence and seroprevalence were less obvious. This means that it may be difficult to distinguish between the different shapes based on how well models fit to real data. The shape of the transmission-density function should therefore be chosen with care, and is ideally based on existing information such as a previously quantified contact- or transmission-density relationship or the underlying biology of the host species in relation to the infectious agent.

Abstract Our study aims to investigate the dynamics of conventional memory T cells (Tconv) and regulatory T cells (Treg) following activation, and to explore potential differences between these two cell types. To achieve this, we developed advanced statistical mixed models based on mathematical models of ordinary differential equations (ODE), which allowed us to transform post-vaccination immunological processes into mathematical formulas. These models were applied on in-house data from a de novo Hepatitis B vaccination trial. By accounting for inter- and intra-individual variability, our models provided good fits for both antigen-specific Tconv and Treg cells, overcoming the challenge of studying these complex processes. Our modeling approach provided a deeper understanding of the immunological processes underlying T cell development after vaccination. Specifically, our analysis revealed several important findings regarding the dynamics of Tconv and Treg cells, as well as their relationship to seropositivity for HSV-1 and EBV, and the dynamics of antibody response to vaccination. Firstly, our modeling indicated that Tconv dynamics suggest the existence of two T cell types, in contrast to Treg dynamics where only one T cell type is predicted. Secondly, we found that individuals who converted to a positive antibody response to the vaccine earlier had lower decay rates for both Tregs and Tconv cells, which may have important implications for the development of more effective vaccination strategies. Additionally, our modeling showed that HSV-1 seropositivity negatively influenced Tconv cell expansion after the second vaccination, while EBV seropositivity was associated with higher Treg expansion rates after vaccination. Overall, this study provides a critical foundation for understanding the dynamic processes underlying T cell development after vaccination.

One of the key characteristics of the transmission dynamics of infectious diseases is the generation time which refers to the time interval between the infection of a secondary case and the infection of its infector. The generation time distribution together with the reproduction number determines the rate at which an infection spreads in a population. When defining the generation time distribution at a calendar time t two definitions are plausible according whether we regard t as the infection time of the infector or the infection time of the infectee. The resulting measurements are respectively called forward generation time and backward generation time. It has been observed that the average forward generation time contracts around the peak of an epidemic. This contraction effect has previously been attributed to either competition among potential infectors or depletion of susceptibles in the population. The first explanation requires many infectives for contraction to occur whereas the latter explanation suggests that contraction occurs even when there are few infectives. With a simulation study we show that both competition and depletion cause the mean forward generation time to contract. Our results also reveal that the distribution of the infectious period and the reproduction number have a strong effect on the size and timing of the contraction, as well as on the mean value of the generation time in both forward and backward scheme.

Background: Our work was motivated by the need to, given serum availability and/or financial resources, decide on which samples to test for different pathogens in a serum bank. Simulation-based sample size calculations were performed to determine the age-based sampling structures and optimal allocation of a given number of samples for testing across various age groups best suited to estimate key epidemiological parameters (e.g., seroprevalence or force of infection) with acceptable precision levels in a cross-sectional seroprevalence survey. Methods: Statistical and mathematical models and three age-based sampling structures (survey-based structure, population-based structure, uniform structure) were used. Our calculations are based on Belgian serological survey data collected in 2002 where testing was done, amongst others, for the presence of IgG antibodies against measles, mumps, and rubella, for which a national mass immunisation programme was introduced in 1985 in Belgium, and against varicella-zoster virus and parvovirus B19 for which the endemic equilibrium assumption is tenable in Belgium. Results: The optimal age-based sampling structure to use in the sampling of a serological survey as well as the optimal allocation distribution varied depending on the epidemiological parameter of interest for a given infection and between infections. Conclusions: When estimating key epidemiological parameters with acceptable levels of precision within the context of a single cross-sectional serological survey, attention should be given to the age-based sampling structure. Simulation-based sample size calculations in combination with mathematical modelling can be utilised for choosing the optimal allocation of a given number of samples over various age groups.

Clinical trials covering the immunogenicity of a vaccine aim to study the longitudinal dynamics of certain immune cells after vaccination. The corresponding immunogenicity datasets are mainly analyzed by the use of statistical (mixed effects) models. This paper proposes the use of mathematical ordinary differential equation (ODE) models, combined with a mixed effects approach. ODE models are capable of translating underlying immunological post vaccination processes into mathematical formulas thereby enabling a testable data analysis. Mixed models include both population-averaged parameters (fixed effects) and individual-specific parameters (random effects) for dealing with inter- and intra-individual variability, respectively. This paper models B-cell and T-cell datasets of a phase I/II, open-label, randomized, parallel-group study in which the immunogenicity of a new Herpes Zoster vaccine (Shingrix) is compared with the original Varicella Zoster Virus vaccine (Varilrix). Since few significant correlations were assessed between the B-cell datasets and T-cell datasets, each dataset was modeled separately. By following a general approach to both the formulation of several different models and the procedure of selecting the most suitable model, we were able propose a mathematical ODE mixed-effects model for each dataset. As such, the use of ODE-based mixed effects models offers a suitable framework for handling longitudinal vaccine immunogenicity data. Moreover, it is possible to test differences in immunological processes between the two vaccines. We found that the Shingrix vaccination schedule led to a more pronounced proliferation of T-cells, without a difference in T-cell decay rate compared to the Varilrix vaccination schedule.

Abstract Behavioral changes due to the development of symptoms have been studied in mono-infections. However, in reality, multiple infections are circulating within the same time period and behavioral changes resulting from contraction of one of the diseases affect the dynamics of the other. The present study aims at assessing the effect of home isolation on the joint dynamics of two infectious diseases, including co-infection, assuming that the two diseases do not confer cross-immunity. We use an age- and time- structured co-infection model based on partial differential equations. Social contact matrices, describing different mixing patterns of symptomatic and asymptomatic individuals are incorporated into the calculation of the age- and time-specific marginal forces of infection. Two scenarios are simulated, assuming that one of the diseases has more severe symptoms than the other. In the first scenario, people stay only at home when having symptoms of the most severe disease. In the second scenario, twice as many people stay at home when having symptoms of the most severe disease than when having symptoms of the other disease. The results show that the impact of home isolation on the joint dynamics of two infectious diseases depends on the epidemiological parameters and properties of the diseases (e.g., basic reproduction number, symptom severity). In case both diseases have a low to moderate basic reproduction number, and there is no home isolation for the less severe disease, the final size of the less severe disease increases with the proportion of symptomatic cases of the most severe disease staying at home, after an initial decrease. When twice as many people stay at home when having symptoms of the most severe disease than when having symptoms of the other disease, increasing the proportion staying at home always reduces the final size of both diseases, and the number of co-infections. In conclusion, when providing advise if people should stay at home in the context of two or more co-circulating diseases, one has to take into account epidemiological parameters and symptom severity.

School closure is often considered as an option to mitigate influenza epidemics because of its potential to reduce transmission in children and then in the community. The policy is still however highly debated because of controversial evidence. Moreover, the specific mechanisms leading to mitigation are not clearly identified. We introduced a stochastic spatial age-specific metapopulation model to assess the role of holiday-associated behavioral changes and how they affect seasonal influenza dynamics. The model is applied to Belgium, parameterized with country-specific data on social mixing and travel, and calibrated to the 2008/2009 influenza season. It includes behavioral changes occurring during weekend vs. weekday, and holiday vs. school-term. Several experimental scenarios are explored to identify the relevant social and behavioral mechanisms. Stochastic numerical simulations show that holidays considerably delay the peak of the season and mitigate its impact. Changes in mixing patterns are responsible for the observed effects, whereas changes in travel behavior do not alter the epidemic. Weekends are important in slowing down the season by periodically dampening transmission. Christmas holidays have the largest impact on the epidemic, however later school breaks may help in reducing the epidemic size, stressing the importance of considering the full calendar. An extension of the Christmas holiday of one week may further mitigate the epidemic. Changes in the way individuals establish contacts during holidays are the key ingredient explaining the mitigating effect of regular school closure. Our findings highlight the need to quantify these changes in different demographic and epidemic contexts in order to provide accurate and reliable evaluations of closure effectiveness. They also suggest strategic policies in the distribution of holiday periods to minimize the epidemic impact.