The combined effects of negative intrathoracic pressure swings during obstructive sleep apnoeas (OSAs) and increased sympathetic nervous system tone associated with hypoxia and sleep arousal may lead to pulmonary oedema or left-ventricular hypertrophy. Therefore, we have done a study of patients with congestive heart failure secondary to idiopathic dilated cardiomyopathy to see whether OSA could contribute to impaired left-ventricular function and to assess nasal continuous positive airway pressure (NCPAP) for treatment. Eight men (aged 29-69 years) took part in the study; all were obese. Left-ventricular ejection fraction (LVEF) was measured while on stable medication and then 4 weeks after the start of nocturnal NCPAP. NCPAP was associated with abolition of OSA (mean [SE] number of apnoeas and hypopnoeas per hour of sleep 54.1 [7.2] and 1.0 [0.4] for pretreatment and NCPAP nights, respectively, p less than 0.0001). Mean (SE) LVEF increased from 37 (4)% pretreatment to 49 (5)% after four weeks' NCPAP therapy (p less than 0.0001). Withdrawal of NCPAP for 1 week in four patients was associated with a reduction in LVEF from 53 (6)% to 45 (5)% (p less than 0.001). OSA may contribute to impaired left-ventricular function in some patients with dilated cardiomyopathy of otherwise unknown origin, and reversal of OSA by NCPAP can lead to significant improvement in LVEF.

Failed regeneration of CNS myelin contributes to clinical decline in neuroinflammatory and neurodegenerative diseases, for which there is an unmet therapeutic need. Here we reveal that efficient remyelination requires death of proinflammatory microglia followed by repopulation to a pro-regenerative state. We propose that impaired microglia death and/or repopulation may underpin dysregulated microglia activation in neurological diseases, and we reveal therapeutic targets to promote white matter regeneration. Lloyd et al. find that regeneration of CNS myelin requires death of proinflammatory microglia followed by repopulation to a pro-regenerative state, revealing new therapeutic targets for neurodegenerative disease.

Summary Microglia of the developing brain have unique functional properties but how their activation states is regulated is poorly understood. Inflammatory activation of microglia in the still-developing brain of preterm born infants is associated with permanent neurological sequelae in 9 million infants every year. Investigating the regulators of microglial activation in the developing brain with multiple models of neuroinflammation-mediated injury and primary human microglia we found that a reduction in Wnt/β-catenin signalling is necessary and sufficient to drive an oligodendrocyte-injurious microglial phenotype. We validated in a cohort of preterm born infants that genomic variation in the WNT pathway is associated with the levels of connectivity found in their brains. Using a Wnt agonist delivered by a BBB penetrant microglia-specific targeting nanocarrier we prevented in our animal model the pro-inflammatory microglial activation, white matter injury and behavioural deficits. Collectively, these data validate that the Wnt pathway regulates microglial activation, is critical in the evolution of an important form of human brain injury and is a viable therapeutic target.

Myelination of neuronal axons is a critical aspect of central nervous system development and function. However, the fundamental cellular and molecular mechanisms influencing human developmental myelination and its failure are not fully understood. Here, we used digital spatial transcriptomics of a rare bank of human developing white matter to uncover that a localized dysregulated innate immune response is associated with impeded myelination. We identified that poorly myelinating areas have a distinct signature of Type II interferon signalling in microglia/macrophages, relative to adjacent myelinating areas. This is associated with a surprising increase in mature oligodendrocytes, which fail to form myelin processes appropriately. We functionally link these findings by showing that conditioned media from interferon-stimulated microglia is sufficient to dysregulate myelin process formation by oligodendrocytes in culture. We identify the Type II interferon inducer, Osteopontin (SPP1), as being upregulated in poorly myelinating brains, indicating a potential biomarker. Our results reveal the importance of microglia-mature oligodendrocyte interaction and interferon signaling in regulating myelination of the developing human brain.

Abstract Multiple Sclerosis (MS) is a highly prevalent demyelinating autoimmune condition; the mechanisms regulating its severity and progression are unclear. The IL-17-producing Th17 subset of T cells has been widely implicated in MS and in the mouse model, experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). However, the differentiation and regulation of Th17 cells during EAE remain incompletely understood. Although evidence is mounting that the antimicrobial peptide cathelicidin profoundly affects early T cell differentiation, no studies have looked at its role in longer term T cell responses. Now, we report that cathelicidin drives severe EAE disease. It is released from neutrophils, microglia and endothelial cells throughout disease; its interaction with T cells potentiates Th17 differentiation in lymph nodes and Th17 to exTh17 plasticity and IFN-γ production in the spinal cord. As a consequence, mice lacking cathelicidin are protected from severe EAE. In addition, we show that cathelicidin is produced by the same cell types in the active brain lesions in human MS disease. We propose that cathelicidin exposure results in highly activated, cytokine-producing T cells which drive autoimmunity; this is a mechanism through which neutrophils amplify inflammation in the central nervous system.

Summary Failed regeneration of myelin around neuronal axons following central nervous system damage contributes to nerve dysfunction and clinical decline in various neurological conditions, for which there is an unmet therapeutic demand 1,2 . Here, we show that interaction between glial cells – astrocytes and mature myelin-forming oligodendrocytes – is a critical determinant of remyelination. Astrocytes support the survival of regenerating oligodendrocytes, via downregulation of the Nrf2 pathway associated with increased astrocytic cholesterol biosynthesis pathway activation. Remyelination fails following sustained astrocytic Nrf2 activation yet is restored by either cholesterol biosynthesis/efflux stimulation, or Nrf2 inhibition using the existing therapeutic Luteolin. We identify that astrocyte-oligodendrocyte interaction regulates remyelination, and reveal a drug strategy for central nervous system regeneration centred on targeting this interaction.

Synapse loss correlates strongly with cognitive decline in Alzheimer's disease, but the mechanisms underpinning this phenomenon remain unclear. Recent evidence from mouse models points to microglial cells as mediators of synapse removal, and human genetic evidence implicates microglia in disease risk. Here we demonstrate that microglia from human post-mortem brain contain synaptic proteins and that greater amounts are observed in microglia from Alzheimer's compared to non-diseased brain tissue. Further, we observe that primary human adult microglia phagocytose synapses isolated from human brain, and that AD brain-derived synapses are phagocytosed more rapidly and abundantly than controls. Together, these data show that synapses in the human AD brain are more prone to ingestion by microglia. Our findings provide evidence from human tissue implicating altered microglial-mediated synaptic uptake in AD pathobiology.