CH
Catherine Hedrick
Author with expertise in Immunological Mechanisms in Atherosclerosis Development
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
15
(87% Open Access)
Cited by:
3,740
h-index:
61
/
i10-index:
117
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Nr4a1-Dependent Ly6Clow Monocytes Monitor Endothelial Cells and Orchestrate Their Disposal

Leo Carlin et al.Apr 1, 2013
+7
C
E
L
The functions of Nr4a1-dependent Ly6Clow monocytes remain enigmatic. We show that they are enriched within capillaries and scavenge microparticles from their lumenal side in a steady state. In the kidney cortex, perturbation of homeostasis by a TLR7-dependent nucleic acid “danger” signal, which may signify viral infection or local cell death, triggers Gαi-dependent intravascular retention of Ly6Clow monocytes by the endothelium. Then, monocytes recruit neutrophils in a TLR7-dependent manner to mediate focal necrosis of endothelial cells, whereas the monocytes remove cellular debris. Prevention of Ly6Clow monocyte development, crawling, or retention in Nr4a1−/−, Itgal−/−, and Tlr7host−/−BM+/+ and Cx3cr1−/− mice, respectively, abolished neutrophil recruitment and endothelial killing. Prevention of neutrophil recruitment in Tlr7host+/+BM−/− mice or by neutrophil depletion also abolished endothelial cell necrosis. Therefore, Ly6Clow monocytes are intravascular housekeepers that orchestrate the necrosis by neutrophils of endothelial cells that signal a local threat sensed via TLR7 followed by the in situ phagocytosis of cellular debris.
0
Citation678
0
Save
0

The transcription factor NR4A1 (Nur77) controls bone marrow differentiation and the survival of Ly6C− monocytes

Richard Hanna et al.Jul 3, 2011
+5
H
L
R
Ly6C– monocytes patrol blood vessels by crawling along uninflamed vasculature. Hedrick and colleagues show that the transcription factor NR4A1 is required for the development and survival of Ly6C– monocytes. The transcription factors that regulate differentiation into the monocyte subset in bone marrow have not yet been identified. Here we found that the orphan nuclear receptor NR4A1 controlled the differentiation of Ly6C− monocytes. Ly6C− monocytes, which function in a surveillance role in circulation, were absent from Nr4a1−/− mice. Normal numbers of myeloid progenitor cells were present in Nr4a1−/− mice, which indicated that the defect occurred during later stages of monocyte development. The defect was cell intrinsic, as wild-type mice that received bone marrow from Nr4a1−/− mice developed fewer patrolling monocytes than did recipients of wild-type bone marrow. The Ly6C− monocytes remaining in the bone marrow of Nr4a1−/− mice were arrested in S phase of the cell cycle and underwent apoptosis. Thus, NR4A1 functions as a master regulator of the differentiation and survival of 'patrolling' Ly6C− monocytes.
0
Citation563
0
Save
0

Ly-6C high Monocytes Depend on Nr4a1 to Balance Both Inflammatory and Reparative Phases in the Infarcted Myocardium

Ingo Hilgendorf et al.Mar 14, 2014
+12
T
L
I
Healing after myocardial infarction involves the biphasic accumulation of inflammatory lymphocyte antigen 6C (Ly-6C)(high) and reparative Ly-6C(low) monocytes/macrophages (Mo/MΦ). According to 1 model, Mo/MΦ heterogeneity in the heart originates in the blood and involves the sequential recruitment of distinct monocyte subsets that differentiate to distinct macrophages. Alternatively, heterogeneity may arise in tissue from 1 circulating subset via local macrophage differentiation and polarization. The orphan nuclear hormone receptor, nuclear receptor subfamily 4, group a, member 1 (Nr4a1), is essential to Ly-6C(low) monocyte production but dispensable to Ly-6C(low) macrophage differentiation; dependence on Nr4a1 can thus discriminate between systemic and local origins of macrophage heterogeneity.This study tested the role of Nr4a1 in myocardial infarction in the context of the 2 Mo/MΦ accumulation scenarios.We show that Ly-6C(high) monocytes infiltrate the infarcted myocardium and, unlike Ly-6C(low) monocytes, differentiate to cardiac macrophages. In the early, inflammatory phase of acute myocardial ischemic injury, Ly-6C(high) monocytes accrue in response to a brief C-C chemokine ligand 2 burst. In the second, reparative phase, accumulated Ly-6C(high) monocytes give rise to reparative Ly-6C(low) F4/80(high) macrophages that proliferate locally. In the absence of Nr4a1, Ly-6C(high) monocytes express heightened levels of C-C chemokine receptor 2 on their surface, avidly infiltrate the myocardium, and differentiate to abnormally inflammatory macrophages, which results in defective healing and compromised heart function.Ly-6C(high) monocytes orchestrate both inflammatory and reparative phases during myocardial infarction and depend on Nr4a1 to limit their influx and inflammatory cytokine expression.
0

Atlas of the Immune Cell Repertoire in Mouse Atherosclerosis Defined by Single-Cell RNA-Sequencing and Mass Cytometry

Holger Winkels et al.Mar 15, 2018
+17
M
E
H
Rationale: Atherosclerosis is a chronic inflammatory disease that is driven by the interplay of pro- and anti-inflammatory leukocytes in the aorta. Yet, the phenotypic and transcriptional diversity of aortic leukocytes is poorly understood. Objective: We characterized leukocytes from healthy and atherosclerotic mouse aortas in-depth by single-cell RNA-sequencing and mass cytometry (cytometry by time of flight) to define an atlas of the immune cell landscape in atherosclerosis. Methods and Results: Using single-cell RNA-sequencing of aortic leukocytes from chow diet– and Western diet–fed Apoe −/− and Ldlr −/− mice, we detected 11 principal leukocyte clusters with distinct phenotypic and spatial characteristics while the cellular repertoire in healthy aortas was less diverse. Gene set enrichment analysis on the single-cell level established that multiple pathways, such as for lipid metabolism, proliferation, and cytokine secretion, were confined to particular leukocyte clusters. Leukocyte populations were differentially regulated in atherosclerotic Apoe −/− and Ldlr −/− mice. We confirmed the phenotypic diversity of these clusters with a novel mass cytometry 35-marker panel with metal-labeled antibodies and conventional flow cytometry. Cell populations retrieved by these protein-based approaches were highly correlated to transcriptionally defined clusters. In an integrated screening strategy of single-cell RNA-sequencing, mass cytometry, and fluorescence-activated cell sorting, we detected 3 principal B-cell subsets with alterations in surface markers, functional pathways, and in vitro cytokine secretion. Leukocyte cluster gene signatures revealed leukocyte frequencies in 126 human plaques by a genetic deconvolution strategy. This approach revealed that human carotid plaques and microdissected mouse plaques were mostly populated by macrophages, T-cells, and monocytes. In addition, the frequency of genetically defined leukocyte populations in carotid plaques predicted cardiovascular events in patients. Conclusions: The definition of leukocyte diversity by high-dimensional analyses enables a fine-grained analysis of aortic leukocyte subsets, reveals new immunologic mechanisms and cell-type–specific pathways, and establishes a functional relevance for lesional leukocytes in human atherosclerosis.
0
Citation418
0
Save
0

Patrolling monocytes control tumor metastasis to the lung

Richard Hanna et al.Oct 23, 2015
+14
D
C
R
Monocytes block tumor access to the lung Metastatic cancer is especially hard to treat. In order to find potential new therapeutic targets, scientists are trying to understand the cellular events that promote or prevent metastasis. Hanna et al. now report a role for patrolling monocytes in blocking tumor metastasis to the lungs in mice. Tumors in mice engineered to lack patrolling monocytes showed increased metastasis to the lung but not to other tissues. Patrolling monocytes resided in the microvasculature of the lung, where they engulfed tumor material, which may explain how these cells prevent tumors from colonizing the lung. Science , this issue p. 985
0
Citation406
0
Save
0

Oxidized phospholipids are proinflammatory and proatherogenic in hypercholesterolaemic mice

Xuchu Que et al.Jun 1, 2018
+19
C
M
X
Oxidized phospholipids (OxPL) are ubiquitous, are formed in many inflammatory tissues, including atherosclerotic lesions, and frequently mediate proinflammatory changes1. Because OxPL are mostly the products of non-enzymatic lipid peroxidation, mechanisms to specifically neutralize them are unavailable and their roles in vivo are largely unknown. We previously cloned the IgM natural antibody E06, which binds to the phosphocholine headgroup of OxPL, and blocks the uptake of oxidized low-density lipoprotein (OxLDL) by macrophages and inhibits the proinflammatory properties of OxPL2–4. Here, to determine the role of OxPL in vivo in the context of atherogenesis, we generated transgenic mice in the Ldlr−/− background that expressed a single-chain variable fragment of E06 (E06-scFv) using the Apoe promoter. E06-scFv was secreted into the plasma from the liver and macrophages, and achieved sufficient plasma levels to inhibit in vivo macrophage uptake of OxLDL and to prevent OxPL-induced inflammatory signalling. Compared to Ldlr−/− mice, Ldlr−/−E06-scFv mice had 57–28% less atherosclerosis after 4, 7 and even 12 months of 1% high-cholesterol diet. Echocardiographic and histologic evaluation of the aortic valves demonstrated that E06-scFv ameliorated the development of aortic valve gradients and decreased aortic valve calcification. Both cholesterol accumulation and in vivo uptake of OxLDL were decreased in peritoneal macrophages, and both peritoneal and aortic macrophages had a decreased inflammatory phenotype. Serum amyloid A was decreased by 32%, indicating decreased systemic inflammation, and hepatic steatosis and inflammation were also decreased. Finally, the E06-scFv prolonged life as measured over 15 months. Because the E06-scFv lacks the functional effects of an intact antibody other than the ability to bind OxPL and inhibit OxLDL uptake in macrophages, these data support a major proatherogenic role of OxLDL and demonstrate that OxPL are proinflammatory and proatherogenic, which E06 counteracts in vivo. These studies suggest that therapies inactivating OxPL may be beneficial for reducing generalized inflammation, including the progression of atherosclerosis, aortic stenosis and hepatic steatosis. A single-chain variable fragment of the antibody E06, which binds to the phosphocholine headgroup of oxidized phospholipids, blocks the uptake of oxidized low-density lipoprotein by macrophages, and reduces inflammation and atherosclerosis in hypercholesterolaemic mice.
0

Interleukin-10 Blocks Atherosclerotic Events In Vitro and In Vivo

Laura Oslund et al.Dec 1, 1999
+4
T
C
L
Abstract —Atherosclerosis can be viewed in part as an inflammatory disease process and may therefore be susceptible to manipulation of the immune state. Interleukin 10 (IL-10) is an inhibitory cytokine produced by activated lymphocytes and monocytes. These studies present evidence that IL-10 can inhibit minimally oxidized LDL (MM-LDL)–induced monocyte-endothelium interaction as well as inhibit atherosclerotic lesion formation in mice fed an atherosclerotic diet. Pretreatment of human aortic endothelial cells (HAECs) for 18, but not 4, hours with recombinant IL-10 caused a significant decrease in MM-LDL–induced monocyte binding. IL-10 was found to be maximally effective at 10 ng/mL. Transfection of HAECs with adenovirus expressing viral bcrf-1 IL-10 (Ad-vIL-10) in a sense but not antisense orientation completely inhibited the ability of MM-LDL to induce monocyte binding. Similar results were obtained with IL-10 or Ad-vIL-10 in HAECs stimulated with oxidized 1-palmitoyl-2-arachidonoyl- sn -glycero-3-phosphorylcholine (OxPAPC). We have previously shown increases in cAMP associated with MM-LDL activation of endothelial cells. The MM-LDL–induced increase in cAMP levels was not inhibited by preincubation with IL-10. In vivo studies demonstrated that mice with a murine IL-10 transgene under the control of the human IL-2 promoter have decreased lesions versus controls on an atherogenic diet (5433±4008 mm 2 versus 13 574±4212 mm 2 ; P <0.05), whereas IL-10 null mice have increased lesions (33 250±9117 mm 2 ; P <0.0001) compared with either controls or IL-10 transgenic mice. These studies suggest an important role for IL-10 in the atherosclerotic disease process.
0

NR4A1 (Nur77) Deletion Polarizes Macrophages Toward an Inflammatory Phenotype and Increases Atherosclerosis

Richard Hanna et al.Dec 23, 2011
+8
H
I
R
Rationale: NR4A1 (Nur77) is a nuclear receptor that is expressed in macrophages and within atherosclerotic lesions, yet its function in atherosclerosis is unknown. Objective: Nur77 regulates the development of monocytes, particularly patrolling Ly6C − monocytes that may be involved in resolution of inflammation. We sought to determine how absence of nuclear receptor subfamily 4, group A, member 1 (NR4A1) in hematopoietic cells affected atherosclerosis development. Methods and Results: Nur77 −/− chimeric mice on a Ldlr −/− background showed a 3-fold increase in atherosclerosis development when fed a Western diet for 20 weeks, despite having a drastic reduction in Ly6C − patrolling monocytes. In a second model, mice deficient in both Nur77 and ApoE (ApoE −/− Nur77 −/− ) also showed increased atherosclerosis after 11 weeks of Western diet. Atherosclerosis was associated with a significant change in macrophage polarization toward a proinflammatory phenotype, with high expression of tumor necrosis factor-α and nitric oxide and low expression of Arginase-I. Moreover, we found increased expression of toll-like receptor 4 mRNA and protein in Nur77 −/− macrophages as well as increased phosphorylation of the p65 subunit of NFκB. Inhibition of NFκB activity blocked excess activation of Nur77 −/− macrophages. Conclusions: We conclude that the absence of Nur77 in monocytes and macrophages results in enhanced toll-like receptor signaling and polarization of macrophages toward a proinflammatory M1 phenotype. Despite having fewer monocytes, Nur77 −/− mice developed significant atherosclerosis when fed a Western diet. These studies indicate that Nur77 is a novel target for modulating the inflammatory phenotype of monocytes and macrophages and may be important for regulation of atherogenesis.
20

Interplay of Monocytes and T Lymphocytes in COVID-19 Severity

Lindsey Padgett et al.Jul 18, 2020
+6
S
H
L
ABSTRACT The COVID-19 pandemic represents an ongoing global crisis that has already impacted over 13 million people. The responses of specific immune cell populations to the disease remain poorly defined, which hinders improvements in treatment and care management. Here, we utilized mass cytometry (CyTOF) to thoroughly phenotype peripheral myeloid cells and T lymphocytes from 30 convalescent patients with mild, moderate, and severe cases of COVID-19. We identified 10 clusters of monocytes and dendritic cells and 17 clusters of T cells. Examination of these clusters revealed that both CD14 + CD16 + intermediate and CD14 dim CD16 + nonclassical monocytes, as well as CD4 + stem cell memory T (T SCM ) cells, correlated with COVID-19 severity, coagulation factor levels, and/or inflammatory indicators. We also identified two nonclassical monocyte subsets distinguished by expression of the sugar residue 6-Sulfo LacNac (Slan). One of these subsets (Slan lo , nMo1) was depleted in moderately and severely ill patients, while the other (Slan hi , nMo2) increased with disease severity and was linked to CD4 + T effector memory (T EM ) cell frequencies, coagulation factors, and inflammatory indicators. Intermediate monocytes tightly correlated with loss of naive T cells as well as an increased abundance of effector memory T cells expressing the exhaustion marker PD-1. Our data suggest that both intermediate and non-classical monocyte subsets shape the adaptive immune response to SARS-CoV-2. In summary, our study provides both broad and in-depth characterization of immune cell phenotypes in response to COVID-19 and suggests functional interactions between distinct cell types during the disease. One Sentence Summary Use of mass cytometry on peripheral blood mononuclear cells from convalescent COVID-19 patients allows correlation of distinct monocyte and T lymphocyte subsets with clinical factors.
20
Citation13
0
Save
0

Lack of apolipoprotein A1 impairs optimal regulatory T cell homeostasis at steady state due to impaired IL-2 signaling

Dalia Gaddis et al.Sep 14, 2019
+2
J
R
D
ABSTRACT Apolipoprotein A1 (ApoA1), the major constituent of the high-density lipoprotein (HDL) molecule, exhibits anti-inflammatory properties. Our laboratory has previously shown that ApoA1 protects against switching of regulatory T (Treg) cells to atherogenic T follicular helper cells in Western diet-fed mice. However, the role of ApoA1 in modulating Treg cell homeostasis in the absence of atherosclerosis remains uncharacterized. Here, we show that ApoA1 is required for normal Treg cell homeostasis and functioning at steady state. Specifically, lack of ApoA1 decreased the numbers of both natural and induced Treg cells and also lowered Treg cell-based homeostatic proliferation and suppressive functions. Importantly, these changes occurred without affecting other T cell populations. Finally, we determined that the observed phenotypes were caused by changes to cholesterol content and reduced interleukin-2 (IL-2) receptor signaling in ApoA1-deficient Treg cells. Overall, our results show that ApoA1-HDL is necessary for Treg cell homeostasis and functioning.
0
Citation3
0
Save
Load More