Abstract Mechanical factors such as stress in the extracellular environment are known to affect phenotypic commitment of cells. However, the stress fields experienced by cells in tissues are multiaxial, and the ways that cells integrate this multiaxial information are largely unknown. Here, we report that the anisotropy of these stress fields is a critical factor triggering phenotypic transition in fibroblast cells, outweighing the previously reported role of stress amplitude. Using a combined experimental and computational approach, we discovered a self-reinforcing mechanism in which cellular protrusions interact with collagen fibers to develop tension anisotropy, which in turn stabilizes protrusions and amplifies their contractile forces. Disruption of this self-reinforcing process, either by reducing tension anisotropy or by inhibiting contractile protrusions, prevented phenotypic conversion of fibroblasts to contractile myofibroblasts.

Abstract Mechanical stretching of living tissues can activate long-lived changes in tissue cells such as fibroblasts, increasing their contractility and initiating phenotypic transformations. Increased mechanical stimulus typically leads to monotonically increasing activation of fibroblasts cultured in 2D, but activation levels are difficult to predict for cells in 3D fibrous tissues, leading to variable outcomes in procedures such as skin grafting. Here we report that the source of this variation is cell-extracellular matrix (ECM) interactions and their variation with the duration and magnitude of applied stretch, and present a model that can predict the degree to which stretch will either increase or decrease long-term activation levels of fibroblasts cultured within a stretched, three-dimensional collagen matrix. Combining experimental and mathematical approaches across multiple scales, we show that the viscoplasticity of the ECM regulates this nonmonotonic, long-term cell activation. Results demonstrate that feedback between cell and ECM determines how cells retain memory of mechanical stretch.