Summary Genetic association studies have demonstrated the critical involvement of the microglial immune response in Alzheimer’s disease (AD) pathogenesis. Phospholipase C-gamma-2 (PLCG2) is selectively expressed by microglia and acts in many immune receptor signaling pathways. In AD, PLCG2 is induced uniquely in plaque-associated microglia. A genetic variant of PLCG2 , PLCG2 P522R , is a mild hypermorph that attenuates AD risk. We report the identification of a PLCG2 variant, PLCG2 M28 L , associated with loss-of-function and confers increased AD risk. PLCG2 P522R attenuates disease in an amyloidogenic murine AD model, whereas PLCG2 M28L exacerbates the plaque burden associated with altered phagocytosis and Aβ clearance. The variants bidirectionally modulate disease pathology by inducing distinct transcriptional programs that identify microglial subpopulations associated with protective or detrimental phenotypes. In summary, these findings identify PLCG2 M28L as a new AD risk variant and demonstrate that PLCG2 variants can differentially orchestrate microglial responses in AD pathogenesis that can be therapeutically targeted. Graphical abstract Highlights A genetic variant of PLCG2, M28L, is associated with an increased risk for Alzheimer’s disease (AD) In an amyloidogenic AD mouse model, PLCG2M28L exacerbates disease pathogenesis Conversely, PLCG2P522R, a protective PLCG2 variant, attenuates AD pathogenesis The PLCG2 variants uniquely alter the microglial transcriptome and phenotypes

Summary Multiple sclerosis (MS) is an autoimmune disease associated with inflammatory demyelination in the central nervous system (CNS). Autologous hematopoietic cell transplantation (HCT) is under investigation as a promising therapy for treatment-refractory MS. Here we identify a reactive myeloid state in chronic experimental autoimmune encephalitis (EAE) mice and MS patients that is surprisingly associated with neuroprotection and immune suppression. HCT in EAE mice leads to an enhancement of this myeloid state, as well as clinical improvement, reduction of demyelinated lesions, suppression of cytotoxic T cells, and amelioration of reactive astrogliosis reflected in reduced expression of EAE- associated gene signatures in oligodendrocytes and astrocytes. Further enhancement of myeloid cell incorporation into the CNS following a modified HCT protocol results in an even more consistent therapeutic effect corroborated by additional amplification of HCT-induced transcriptional changes, underlining myeloid-derived beneficial effects in the chronic phase of EAE. Replacement or manipulation of CNS myeloid cells thus represents an intriguing therapeutic direction for inflammatory demyelinating disease.

Summary Aging is the key risk factor for cognitive decline, yet the molecular changes underlying brain aging remain poorly understood. Here, we conducted spatiotemporal RNA-seq of the mouse brain, profiling 1,076 samples from 15 regions across 7 ages and 2 rejuvenation interventions. Our analysis identified a brain-wide gene signature of aging in glial cells, which exhibited spatially defined changes in magnitude. By integrating spatial and single-nucleus transcriptomics, we found that glia aging was particularly accelerated in white matter compared to cortical regions, while specialized neuronal populations showed region-specific expression changes. Rejuvenation interventions, including young plasma injection and dietary restriction, exhibited distinct effects on gene expression in specific brain regions. Furthermore, we discovered differential gene expression patterns associated with three human neurodegenerative diseases, highlighting the importance of regional aging as a potential modulator of disease. Our findings identify molecular foci of brain aging, providing a foundation to target age-related cognitive decline.