Abstract Chronic pain is a global healthcare problem with a huge societal impact. Its management remains unsatisfactory, with no single treatment clinically approved in most cases. In this study we use an in vitro experimental model of erythromelalgia consisting of sensory neurons derived from human induced pluripotent stem cells obtained from a patient (carrying the mutation F1449V) and a control subject. We combine neurophysiology and computational modelling to focus on the Nav1.7 voltage gated sodium channel, which acts as an amplifier of the receptor potential in nociceptive neurons and plays a critical role in erythromelalgia due to gain of function mutations causing the channel to open with smaller depolarisations. Using multi-electrode array (extracellular) recordings, we found that the scorpion toxin OD1 increases the excitability of sensory neurons in cultures obtained from the control donor, evidenced by increased spontaneous spike rate and amplitude. In erythromelalgia cultures, the application of the Nav1.7 blocker PF-05089771 effectively stopped spontaneous firing. These results, which are in accordance with current clamp and voltage clamp recordings reported in the literature, are explained with a conductance-based computational model of a single human nociceptive neuron. The disease was simulated through a decrease of the Nav1.7 half activation voltage, which decreased the rheobase and increased the response to supra threshold depolarizing currents. This enhanced response could be successfully supressed by blocking the Nav1.7 channels. The painful effects of OD1 were simulated through a slower establishment and a quicker removal of Nav1.7 inactivation, reproducing the effects of the toxin on the spike frequency and amplitude. Our model simulations suggest that the increase in extracellular spike amplitude observed in the MEA after OD1 treatment can be due mainly to a slope increase in the ascending phase of the intracellular spike caused by impaired inactivation gating.

Abstract Retinal neurones come in remarkable diversity based on structure, function and genetic identity. Classifying these cells is a challenging task, requiring multimodal methodology. Here, we introduce a novel approach for retinal ganglion cell (RGC) classification, based on pharmacogenetics combined with immunohistochemistry and large-scale retinal electrophysiology. Our novel strategy allows grouping of cells sharing gene expression and understanding how these cell classes respond to basic and complex visual scenes. Our approach consists of increasing the firing level of RGCs co-expressing a certain gene ( Scnn1a or Grik4 ) using excitatory DREADDs (Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs) and then correlate the location of these cells with post hoc immunostaining, to unequivocally characterise anatomical and functional features of these two groups. We grouped these isolated RGC responses into multiple clusters based on the similarity of their spike trains. With our approach, combined with immunohistochemistry, we were able to extend the pre-existing list of Grik4 expressing RGC types to a total of 8 and, for the first time, we provide a phenotypical description of 14 Scnn1a-expressing RGCs. The insights and methods gained here can guide not only RGC classification but neuronal classification challenges in other brain regions as well.

We have investigated the ontogeny of light-driven responses in mouse retinal ganglion cells (RGCs). Using a large-scale, high-density multielectrode array, we recorded from hundreds to thousands of RGCs simultaneously at pan-retinal level, including dorsal and ventral locations. Responses to different contrasts not only revealed a complex developmental profile for ON, OFF and ON-OFF RGC types, but also unveiled differences between dorsal and ventral RGCs. At eye-opening, dorsal RGCs of all types were more responsive to light, perhaps indicating an environmental priority to nest viewing for pre-weaning pups. The developmental profile of ON and OFF RGCs exhibited antagonistic behavior, with the strongest ON responses shortly after eye-opening, followed by an increase in the strength of OFF responses later on. Further, we found that with maturation receptive field (RF) center sizes decrease, responses to light get stronger, and centers become more circular while seeing differences in all of them between RGC types. These findings show that retinal functionality is not spatially homogeneous, likely reflecting ecological requirements that favour the early development of dorsal retina, and reflecting different roles in vision in the mature animal.

Maximum entropy models (MEM) have been widely used in the last 10 years to characterize the statistics of networks of spiking neurons. A major drawback of this approach is that the number of parameters used in the statistical model increases very fast with the network size, hindering its interpretation and fast computation. Here, we present a novel framework of dimensionality reduction for generalized MEM handling spatio-temporal correlations. This formalism is based on information geometry where a MEM is a point on a large-dimensional manifold. We exploit the geometrical properties of this manifold in order to find a projection on a lower dimensional space that best captures the high-order statistics. This allows us to define a quantitative criterion that we call the "degree of compressibility" of the neuronal code. A powerful aspect of this method is that it does not require fitting the model. Indeed, the matrix defining the metric of the manifold is computed directly via the data without parameters fitting. The method is first validated using synthetic data generated by a known statistics. We then analyze a MEM having more parameters than the underlying data statistics and show that our method detects the extra dimensions. We then test it on experimental retinal data. We record retinal ganglion cells (RGC) spiking data using multi-electrode arrays (MEA) under different visual stimuli: spontaneous activity, white noise stimulus, and natural scene. Using our method, we report a dimensionality reduction up to 50% for retinal data. As we show, this is quite a huge reduction compared to a randomly generated spike train, suggesting that the neuronal code, in these experiments, is highly compressible. This additionally shows that the dimensionality reduction depends on the stimuli statistics, supporting the idea that sensory networks adapt to stimuli statistics by modifying the level of redundancy.

Chronic pain is a global healthcare problem with a huge societal impact. Its management remains generally unsatisfactory, with no single treatment clinically approved in most cases. In this study we use an in vitro model of erythromelalgia consisting of dorsal root ganglion neurons derived from human induced pluripotent stem cells obtained from a patient (carrying the mutation F1449V) and a control subject. We combine neurophysiology and computational modelling to focus on the Nav1.7 voltage gated sodium channel, which acts as an amplifier of the receptor potential in nociceptive neurons and plays a critical role in erythromelalgia due to gain of function mutations causing the channel to open with smaller depolarisations. Using extracellular recordings, we found that the scorpion toxin OD1 (a Nav1.7 channel opener) increases dorsal root ganglion cell excitability in cultures obtained from the control donor, evidenced by an increase in spontaneous discharges, firing rate and spike amplitude. In addition, we confirmed previous reports of voltage clamp experiments concerning an increase in spontaneous discharge in the patient cell cultures and the analgesic effects of the Nav1.7 blocker PF-05089771. Our findings are explained with a conductance-based model of the dorsal root ganglion neuron, exploring its behaviour for different values of half activation voltage and inactivation removal rate of the Nav1.7 current. Erythromelalgia was simulated through a decrease of the Nav1.7 half activation voltage, turning previously subthreshold stimuli to pain-inducing, and successfully counteracted with the channel blocker. The painful effects of OD1 were simulated through a quicker removal of Nav1.7 inactivation that reproduced the effects of the toxin not only on the spike frequency but also on its amplitude.

Abstract A fundamental task for the brain is to generate predictions of future sensory inputs, and signal errors in these predictions. Many neurons have been shown to signal omitted stimuli during periodic stimulation, even in the retina. However, the mechanisms of this error signaling are unclear. Here we show that depressing inhibitory synapses enable the retina to signal an omitted stimulus in a flash sequence. While ganglion cells, the retinal output, responded to an omitted flash with a constant latency over many frequencies of the flash sequence, we found that this was not the case once inhibition was blocked. We built a simple circuit model and showed that depressing inhibitory synapses were a necessary component to reproduce our experimental findings. We also generated new predictions with this model, that we confirmed experimentally. Depressing inhibitory synapses could thus be a key component to generate the predictive responses observed in many brain areas.

A fundamental task for the brain is to generate predictions of future sensory inputs, and signal errors in these predictions. Many neurons have been shown to signal omitted stimuli during periodic stimulation, even in the retina. However, the mechanisms of this error signaling are unclear. Here we show that depressing inhibitory synapses shape the timing of the response to an omitted stimulus in the retina. While ganglion cells, the retinal output, responded to an omitted flash with a constant latency over many frequencies of the flash sequence, we found that this was not the case once inhibition was blocked. We built a simple circuit model and showed that depressing inhibitory synapses were a necessary component to reproduce our experimental findings. A new prediction of our model is that the accuracy of the constant latency requires a sufficient amount of flashes in the stimulus, which we could confirm experimentally. Depressing inhibitory synapses could thus be a key component to generate the predictive responses observed in the retina, and potentially in many brain areas.