Intestinal stem cells (ISCs) in the Drosophila adult midgut are essential for maintaining tissue homeostasis and replenishing lost cells in response to tissue damage. Here we demonstrate that the Hippo (Hpo) signaling pathway, an evolutionarily conserved pathway implicated in organ size control and tumorigenesis, plays an essential role in regulating ISC proliferation. Loss of Hpo signaling in either midgut precursor cells or epithelial cells stimulates ISC proliferation. We provide evidence that loss of Hpo signaling in epithelial cells increases the production of cytokines of the Upd family and multiple EGFR ligands that activate JAK-STAT and EGFR signaling pathways in ISCs to stimulate their proliferation, thus revealing a unique non–cell-autonomous role of Hpo signaling in blocking ISC proliferation. Finally, we show that the Hpo pathway mediator Yorkie (Yki) is also required in precursor cells for injury-induced ISC proliferation in response to tissue-damaging reagent DSS.

Abstract Diagnosis of Parkinson’s disease (PD) mainly relies on the judgment of experienced neurologists on the clinical symptoms of patients. Quantitative and specific biomarker tests for PD is greatly needed. In this study we tested our hypothesis that increased autofluorescence (AF) of skin and fingernails may become a novel diagnostic biomarker for PD. Our study has indicated that PD patients have a distinct pattern of AF changes, compared with that of acute ischemic stroke (AIS) patients: First, the AF intensity of PD patients in the fingernails and a part of the examined regions of skin is significantly higher than that of the healthy and Low-Risk group, while the AF intensity of AIS patients is significantly higher than that of the healthy and Low-Risk group in most regions examined; second, there is AF asymmetry at the index fingernails and two regions of the skin of PD patients, while there is AF asymmetry at all examined regions of AIS patients; and third, both the AF intensity and AF asymmetry at Centremetacarpus of PD patients is significantly lower than those of AIS patients. The increased AF may result from the altered keratins’ AF induced by the oxidative stress in the plasma of PD patients. Collectively, our study has indicated that PD patients have a distinct pattern of AF changes compared with those of healthy and Low-Risk persons as well as AIS patients, which may become a novel diagnostic biomarker for PD.

Abstract Searches for new biomarkers of stable coronary artery disease (SCAD) and myocardial infarction (MI) are critical for therapeutic efficacy of the diseases. In this study we tested our hypothesis that distinct patterns of autofluorescence (AF) of skin and fingernails may become novel diagnostic biomarkers for MI and SCAD. Our study has indicated that SCAD and MI have distinct patterns of AF of their body surface: First, the AF intensity of the MI patients is significantly higher than that of the Healthy and Low-Risk group in their right and left Centremetacarpus, Ventroforefinger, Dorsal Index Finger and Ventribrachium, while the AF intensity of the SCAD patients is significantly higher than that of the Healthy and Low-Risk group in their right and left Index Fingernails and Dorsal Antebrachium; and second, the AF asymmetry of the MI patients is significantly higher than that of the Healthy and Low-Risk group in their Centremetacarpus, Ventroforefinger, Index Fingernails and Dorsal Antebrachium, while the AF asymmetry of the SCAD patients is significantly higher than that of the Healthy and Low-Risk group in their Ventroforefinger, Dorsal Index Finger, Dorsal Centremetacarpus and Index Fingernails. Moreover, the AF pattern of acute ischemic stroke is markedly different from those of SCAD and MI. The oxidative stress in the plasma of the MI and SCAD patients may cause the increased AF by altering the AF of keratins. Collectively, our study has indicated that SCAD and MI patients have distinct patterns of AF changes, which may become novel diagnostic biomarkers for SCAD and MI.

Abstract Early and economical diagnosis of acute ischemic stroke (AIS) is pivotal for therapeutic efficacy, particularly for the settings where medical imaging resource is deficient. We have obtained evidence supporting our hypothesis that collective properties of the green autofluorescence (AF) of the fingernails and certain skin’s positions may be a novel diagnostic biomarker for AIS: Both the green AF intensity and AF asymmetry of the AIS patients in their Index Fingernails and most examined skin’s positions were significantly higher than that of the healthy subjects and the Non-AIS subjects. ROC analyses and machine learning-based analyses on the AF properties showed that AUC was 0.93 and 0.87, respectively, for differentiating the AIS patients from the healthy subjects and for differentiating the AIS patients from the Non-AIS subjects. The AIS patients had significantly higher AF intensity and AF asymmetry at several examined positions, compared to those of the patients of Parkinson’s disease, pulmonary infection and transient ischemic attack. The AUC was 0.79 – 0.88 for differentiating AIS patients from each of these diseases. There was evidence suggesting that the AF originates from keratins. Collectively, our study has indicated that the characteristic AIS’s ‘Pattern of AF’ is a novel diagnostic biomarker for the disease. The ‘Pattern of AF Technology’ holds excellent potential to become a new non-invasive, label-free and economical diagnostic approach for AIS, which is particularly valuable when MRI or CT imaging resource is deficient.

Abstract It is critical to discover biomarkers for non-invasive evaluation of the levels of inflammation and oxidative stress in human body - two key pathological factors in numerous diseases. Our study has indicated keratin 1-based epidermal autofluorescence (AF) as a biomarker of this type: Inducers of both inflammation and oxidative stress dose-dependently increased epidermal green AF with polyhedral structure in mice, with the AF intensity being highly associated with the dosages of the inducers. Lung cancer also induced increased epidermal green AF of mice, which was mediated by inflammation. Significant and asymmetrical increases in green AF intensity with polyhedral structure were found in the Dorsal Index Fingers’ skin of acute ischemic stroke (AIS) patients. While the AF intensity of the subjects with high risk for developing AIS, ischemic stroke patients in recovery phase and lung cancer patients was significantly higher than that of healthy controls, both AF intensity and AF asymmetry of these four groups were markedly lower than those of the AIS patients, which have shown promise for AIS diagnosis. Several lines of evidence have indicated K1 as an origin of the AF, e.g., K1 siRNA administration attenuated the oxidative stress-induced AF increase of mice. Collectively, our study has indicated K1-based epidermal AF as a biomarker for non-invasive evaluation of the levels of inflammation and oxidative stress in the body. These findings have established a basis for novel keratin’s AF-based biomedical imaging technology for non-invasive, efficient and economic diagnosis and screening of such inflammation- and oxidative stress-associated diseases as AIS.

Our recent studies have suggested that altered Pattern of Autofluorescence (AF) of skin and fingernails are novel biomarkers of multiple major diseases. The age of all of the subjects in these studies ranges from 50 to 80 years of old. For future studies on the potential diagnostic value of green AF for age-independent diseases, it is required to answer the following question: Are there differences in the green AF of healthy persons of various age populations? In our current study, we determined the green AF of the skin and fingernails of healthy persons in several age populations, showing significant age dependence of the AF: First, the green AF intensity of the age group between 15 to 20 years of old is significantly higher than that of the age group between 50 to 80 years of old at both right and left Centremetacarpus, right Dorsal Centremetacarpus, and right Dorsal Index Finger. Second, for the green AF intensity of the age groups of 15 to 20 years of old, 60 to 70 years of old, 70 to 80 years of old, and 81 to 85 years of old, the green AF intensity is negatively correlated with the age at both right and left Centremetacarpus and right Dorsal Centremetacarpus. Collectively, our study has provided first evidence indicating the age dependence of the AF intensity of the skin, which has established essential basis for the studies that determine the diagnostic value of the green AF for the age-independent diseases.

Early and noninvasive diagnosis is critical for enhancing the survival rates of lung cancer patients. In current study we determined the green autoflorescence (AF) of the pulmonary parenchyma of lung cancer patients, using 488 nm and 500 to 550 nm as excitation wavelength and emission wavelength, respectively. Our study has suggested that decreased green AF intensity of pulmonary parenchyma may be a potential diagnostic biomarker for lung cancer: First, the green AF intensity of the cancerous tissues is less than 40% of those of distant non-neoplastic tissues and perineoplastic tissues; second, the green AF intensity of both the distant non-neoplastic tissues and cancerous tissues of squamous carcinoma is significantly lower than that of adenocarcinoma; third, the AF intensity of the perineoplastic tissues of the lung cancer patients is negatively correlated with the stages of lung cancer; and fourth, our study on the AF spectrum of pulmonary parenchyma has suggested that the AF may result from the AF of the keratins or FAD of the pulmonary parenchyma. Collectively, our study has suggested that decreased green AF intensity of pulmonary parenchyma may become a novel biomarker for non-invasive diagnosis of lung cancer. The green AF intensity may also be used to non-invasively differentiate squamous carcinoma and adenocarcinoma, as well as the stages of lung cancer. Moreover, our diagnostic approach for lung cancer may also be used for image-guided surgery of lung cancer for the lesions that have not been identified by CT.

Our recent studies have suggested that the patients of multiple diseases have characteristic Pattern of Autofluorescence (AF) in their skin and fingernails, which may become novel biomarkers for both disease diagnosis and evaluation of health state. Since male populations may have higher levels of oxidative stress and inflammation than female population, in our current study we tested our hypothesis that the green AF intensity of older men is higher than that of older women in their fingernails and skin. We found that in both left and right Index Fingernails, the green AF intensity of the men of both the age group of 61 - 70 years of old and the age group of 71 - 80 years of old is significantly higher than that of the women of the same age groups. At both left Dorsal Centremetacarpus and left Centremetacarpus, the green AF intensity of the men at the age between 71 - 80 years of old is also significantly higher than that of the women of the same age group. Moreover, in Index Fingernails, Dorsal Centremetacarpus and Centremetacarpus, the green AF asymmetry of the older men of certain age groups is significantly higher than that of the women of the same age groups. Collectively, our study has provided the first evidence indicating the gender difference between the green AF intensity and asymmetry of older men and those of older women in their fingernails and certain regions of skin, which is valuable for establishing the AF-based diagnostic method.

Our recent studies have suggested that green autofluorescence of the fingernails and certain regions of skin may be novel biomarkers for disease diagnosis and evaluation of the injury state of cardiovascular system. Our study has also suggested that oxidative stress may produce the increased epidermal green AF by altering keratin 1. Since the body of athletes may have increased oxidative stress and inflammation, we proposed our hypothesis that athletes may have increased green AF in their fingernails and certain regions of their skin. In current study we tested this hypothesis by determining the green AF of professional swimmers. We found that compared with age-matched controls, both the green AF intensity and AF asymmetry in both right and left antebrachium and Ventriantebrachium of the professional swimmers is significantly higher. In left Dorsal Centremetacarpus, the green AF intensity of the professional swimmers is significantly higher than that of the age-matched controls. In contrast, the green AF intensity or AF asymmetry of the professional swimmers is not significantly different from that of the age-matched controls in Centremetacarpus, Ventroforefinger, Dorsal Index Finger and Index Fingernails. Collectively, our study has provided first evidence suggesting that athletes have increased green AF intensity and asymmetry in certain regions of their skin. Based on this finding, we may evaluate non-invasively the levels of oxidative damage and inflammation in the body of athletes.

Isolation of bacterial small colony variants (SCVs) from clinical specimens is not uncommon and can fundamentally change the outcome of the associated infections. Bacterial SCVs often emerge with their normal colony phenotype (NCV) co-isolates in the same sample. The basis of SCV emergence in vivo is not well understood in Gram-negative bacteria. In this study, we interrogated the causal genetic lesions of SCV growth in three pairs of NCV and SCV co-isolates of Escherichia coli, Citrobacter freundii, and Enterobacter hormaechei. We confirmed the isogenic basis of SCV emergence, as there were only 4 single nucleotide variants in SCV for E. coli, 5 in C. freundii, and 8 in E. hormaechei (along with a 10.2kb chromosomal deletion), with respect to their NCV co-isolate. Intriguingly, each SCV had at least one coding change in a gene associated with bacterial oxidative respiration and another involved iron capture. Chemical rescue confirmed the causal role of heme biosynthesis in E. coli and C. freundii and lipoic acid in E. hormaechei SCV isolates. Genetic rescue restored normal growth under aerobic conditions for fes and hemL in C. freundii; hemL in E. coli; and lipA in E. hormaechei SCV isolates. Prototrophic growth in all 3 SCV was unaffected under anaerobic culture conditions in vitro, illustrating how SCVs may persist in vivo by abandoning the highly energetic lifestyle in an iron-limiting environment. We propose that the selective loss of functions in oxidative respiration and iron acquisition is indicative of bacterial virulence attenuation for niche specialization and persistence in vivo.