Abstract The neurodegenerative process is typically slowly progressive and complex. While simple models of neurodegeneration suggest that brain changes progress at a near constant rate, previous research shows regional variation within the temporal progression of atrophy, indicating that over the course of neurodegeneration, different regions may undergo changing rates of atrophy. Characterization of long-term dynamic brain changes in neurodegeneration requires both extensive longitudinal MRI datasets and an advanced modeling framework. Until recently, both of these elements were not available. Here, we implement a novel dynamic systems approach to infer patterns of regional progression spatially and temporally in a unique longitudinal dataset with up to seven annual individual brain scans per participant from 49 Huntington’s Disease (HD) gene-carriers. We map participant-and group-level trajectories of cortical atrophy in HD using a decade of data that encompasses motor symptom onset and, for the first time, show that neurodegenerative brain changes exhibit complex temporal dynamics of atrophy with substantial regional variation in progressive cortical atrophy. Some fronto-occipital cortical areas show an almost constant rate of atrophy, while medial-inferior temporal areas undergo only minor change. Interestingly, cortical sensory-motor areas were found to show a noticeable acceleration of atrophy following HD diagnosis. Furthermore, we establish links between individual atrophy and genetic markers of HD (CAG repeat length), as well as showing that cortical motor network changes predict subsequent decline in task-based motor performance, demonstrating face-validity of the model. Our findings highlight the complex pattern of dynamic cortical change occurring in HD that can help to resolve the biological underpinnings of HD progression.

Abstract Objectives To investigate the timeframe prior to symptom onset when cortico-basal ganglia white matter (WM) loss begins in premanifest Huntington’s disease (preHD), and which striatal and thalamic sub-region WM tracts are most vulnerable. Methods We performed fixel-based analysis, which allows resolution of crossing WM fibres at the voxel level, on diffusion tractography derived WM tracts of striatal and thalamic sub-regions in two independent cohorts; TrackON-HD, which included 72 preHD (approx. 11 years before disease onset) and 85 controls imaged at three time points over two years; and the HD young adult study (HD-YAS), which included 54 preHD (approx. 25 years before disease onset) and 53 controls, imaged at one time point. Group differences in fibre density and cross section (FDC) were investigated. Results We found no significant group differences in cortico-basal ganglia sub-region FDC in preHD gene carriers 25 years before onset. In gene carriers 11 years before onset, there were reductions in striatal (limbic and caudal motor) and thalamic (premotor, motor and sensory) FDC at baseline, with no significant change over 2 years. Caudal motor-striatal, pre-motor-thalamic, and primary motor-thalamic FDC at baseline, showed significant correlations with the Unified Huntington’s disease rating scale (UHDRS) total motor score (TMS). Limbic cortico-striatal FDC and apathy were also significantly correlated. Conclusions Our findings suggest that the initiation of disease modifying therapies 25 years before onset could protect these important brain networks from undergoing neurodegeneration and highlight selectively vulnerable sub-regions of the striatum and thalamus that may be important targets for future therapies.

Structural connectomes derived using diffusion tractography are increasingly used to investigate white matter connectivity in neurological diseases. However inherent biases in diffusion tractography algorithms may lead to both false negatives and false positives in connectome construction. A range of graph thresholding approaches and more recently several streamline filtering algorithms have been developed to address these issues. However there is no consensus in the literature regarding the best available approach. Using a cohort of Huntington's disease patients and healthy controls we compared the effect of several graph thresholding strategies: proportional, absolute, consensus and consistency thresholding, with and without streamline filtering, using Spherical Deconvolution Informed Filtering of tractograms (SIFT2) algorithm. We examined the effect of thresholding strategies on the stability of graph theory metrics and the sensitivity of these measures in neurodegeneration. We show that while a number of graph thresholding procedures result in stable metrics across thresholds, the detection of group differences is highly variable. We also showed that the application of streamline filtering using SIFT2 resultes in better detection of group differences and stronger clinical correlations. We therefore conclude that the application of SIFT2 streamline filtering without graph thresholding may be sufficient for structural connectome construction.

Connectomics can be used to investigate functional brain networks in neurodegenerative diseases including Huntington's disease (HD). In this developing field, different connectome construction strategies have emerged in parallel. However, there is a need to understand the influences of different strategies on subsequent analyses when constructing a connectome. This study systematically compares connectome construction strategies based on their biological relevance to functional networks in neurodegeneration. We asked which functional connectome construction strategy was best able to discriminate HD gene carriers from healthy controls, and how such a strategy affected modular organization of the network. The major factors compared were principal component-based correction versus wavelet decomposition for physiological noise correction, the type of parcellation atlas (functional, structural and multi-modal), weighted versus binarized networks, and unthresholded versus proportionally thresholded networks. We found that principal component-based correction generated the most discriminatory connectomes, while binarization and proportional thresholding did not increase discrimination between HD gene carriers and healthy controls. When a functional parcellation atlas was used, the highest discrimination rates were obtained. We observed that the group differences in modular organization of the functional connectome were greatly affected by binarization and thresholding, showing no consistent pattern of modularity. This study suggests that functional connectome construction strategies using principal component-based correction and weighted unthresholded connectivity matrices may outperform other strategies.