The standardized identification of biomedical entities is a cornerstone of interoperability, reuse, and data integration in the life sciences. Several registries have been developed to catalog resources maintaining identifiers for biomedical entities such as small molecules, proteins, cell lines, and clinical trials. However, existing registries have struggled to provide sufficient coverage and metadata standards that meet the evolving needs of modern life sciences researchers. Here, we introduce the Bioregistry, an integrative, open, community-driven metaregistry that synthesizes and substantially expands upon 23 existing registries. The Bioregistry addresses the need for a sustainable registry by leveraging public infrastructure and automation, and employing a progressive governance model centered around open code and open data to foster community contribution. The Bioregistry can be used to support the standardized annotation of data, models, ontologies, and scientific literature, thereby promoting their interoperability and reuse. The Bioregistry can be accessed through https://bioregistry.io and its source code and data are available under the MIT and CC0 Licenses at https://github.com/biopragmatics/bioregistry .

ABSTRACT Deubiquitinating enzymes (DUBs) are proteases that remove ubiquitin conjugates from proteins, thereby regulating protein turnover. Inhibition of DUBs promises to make classically undruggable targets such as the tumor suppressor TP53 and oncogene c-Myc amenable to regulation by small molecules. However, the majority of substrates and pathways regulated by DUBs remain unknown, impeding efforts to prioritize specific enzymes for research and drug development. To assemble a knowledgebase of DUB activities, co-dependent genes, and substrates, we combined targeted experiments using CRISPR libraries and inhibitors with systematic mining of functional genomic databases. Analysis of the Dependency Map, Connectivity Map, Cancer Cell Line Encyclopedia, and protein-protein interaction databases yielded specific hypotheses about DUB function, a subset of which were confirmed in follow-on experiments. The data in this paper, which are browsable online via the DUB Portal , promise to improve understanding of DUBs as a family as well as the activities of specific DUBs such as USP14, UCHL5 and USP7, which have been targeted with investigational cancer therapeutics.

ABSTRACT The standardized identification of biomedical entities is a cornerstone of interoperability, reuse, and data integration in the life sciences. Several registries have been developed to catalog resources maintaining identifiers for biomedical entities such as small molecules, proteins, cell lines, and clinical trials. However, existing registries have struggled to provide sufficient coverage and metadata standards that meet the evolving needs of modern life sciences researchers. Here, we introduce the Bioregistry, an integrative, open, community-driven metaregistry that synthesizes and substantially expands upon 23 existing registries. The Bioregistry addresses the need for a sustainable registry by leveraging public infrastructure and automation, and employing a progressive governance model centered around open code and open data to foster community contribution. The Bioregistry can be used to support the standardized annotation of data, models, ontologies, and scientific literature, thereby promoting their interoperability and reuse. The Bioregistry can be accessed through https://bioregistry.io and its source code and data are available under the MIT and CC0 Licenses at https://github.com/biopragmatics/bioregistry .

Abstract As machine learning and artificial intelligence become more useful in the interpretation of biomedical data, their utility depends on the data used to train them. Due to the complexity and high dimensionality of biomedical data, there is a need for approaches that combine prior knowledge around known biological interactions with patient data. Here, we present CLEP, a novel approach that generates new patient representations by leveraging both prior knowledge and patient-level data. First, given a patient-level dataset and a knowledge graph containing relations across features that can be mapped to the dataset, CLEP incorporates patients into the knowledge graph as new nodes connected to their most characteristic features. Next, CLEP employs knowledge graph embedding models to generate new patient representations that can ultimately be used for a variety of downstream tasks, ranging from clustering to classification. We demonstrate how using new patient representations generated by CLEP significantly improves performance in classifying between patients and healthy controls for a variety of machine learning models, as compared to the use of the original transcriptomics data. Furthermore, we also show how incorporating patients into a knowledge graph can foster the interpretation and identification of biological features characteristic of a specific disease or patient subgroup. Finally, we released CLEP as an open source Python package together with examples and documentation.

Abstract The majority of clinical trial failures are caused by low efficacy of investigated drugs, often due to a poor choice of target protein. Computational prioritization approaches aim to support target selection by ranking candidate targets in the context of a given disease. We propose a novel target prioritization approach, GuiltyTargets, which relies on deep network representation learning of a genome-wide protein-protein interaction network annotated with disease-specific differential gene expression and uses positive-unlabeled machine learning for candidate ranking. We evaluated our approach on six diseases of different types (cancer, metabolic, neurodegenerative) within a 10 times repeated 5-fold stratified cross-validation and achieved AUROC values between 0.92 - 0.94, significantly outperforming a previous approach, which relies on manually engineered topological features. Moreover, we showed that GuiltyTargets allows for target repositioning across related disease areas. Applying GuiltyTargets to Alzheimer’s disease resulted into a number of highly ranked candidates that are currently discussed as targets in the literature. Interestingly, one (COMT) is also the target of an approved drug (Tolcapone) for Parkinson’s disease, highlighting the potential for target repositioning of our method. Availability The GuiltyTargets Python package is available on PyPI and all code used for analysis can be found under the MIT License at https://github.com/GuiltyTargets . Author summary Many drug candidates fail in clinical trials due to low efficacy. One of the reasons is the choice of the wrong target protein, i.e. perturbation of the protein does not effectively modulate the disease phenotype on a molecular level. In consequence many patients do not demonstrate a clear response to the drug candidate. Traditionally, targets are selected based on evidence from the literature and follow-up experiments. However, this process is very labor intensive and often biased by subjective choices. Computational tools could help a more rational and unbiased choice of target proteins and thus increase the chance of drug discovery programs. In this work we propose a novel machine learning based method for target candidate ranking. The method (GuiltyTargets) captures properties of known targets to learn a ranking of candidates. GuiltyTargets compares favorably against existing machine learning based target prioritization methods and allowed us to propose novel targets for Alzheimer’s disease.

Abstract Summary Gilda is a software tool and web service which implements a scored string matching algorithm for names and synonyms across entries in biomedical ontologies covering genes, proteins (and their families and complexes), small molecules, biological processes and diseases. Gilda integrates machine-learned disambiguation models to choose between ambiguous strings given relevant surrounding text as context, and supports species-prioritization in case of ambiguity. Availability The Gilda web service is available at http://grounding.indra.bio with source code, documentation and tutorials are available via https://github.com/indralab/gilda . Contact benjamin_gyori@hms.harvard.edu

The rapid accumulation of knowledge in the field of systems and networks biology during recent years requires complex, but user-friendly and accessible web applications that allow from visualization to complex algorithmic analysis. While several web applications exist with various focuses on creation, revision, curation, storage, integration, collaboration, exploration, visualization, and analysis, many of these services remain disjoint and have yet to be packaged into a cohesive environment. Here, we present BEL Commons; an integrative knowledge discovery environment for networks encoded in the Biological Expression Language (BEL). Users can upload files in BEL to be parsed, validated, compiled, and stored with fine-granular permissions. After, users can summarize, explore, and optionally shared their networks with the scientific community. We have implemented a query builder wizard to help users find the relevant portions of increasingly large and complex networks and a visualization interface that allows them to explore their resulting networks. Finally, we have included a dedicated analytical service for performing data-driven analysis of knowledge networks to support hypothesis generation. This web application can be freely accessed at https://bel-commons.scai.fraunhofer.de.

Background: The integration of heterogeneous, multiscale, and multimodal knowledge and data has become a common prerequisite for joint analysis to unravel the mechanisms and aetiologies of complex diseases. Because of its unique ability to capture this variety, Biological Expression Language (BEL) is well suited to be further used as a platform for semantic integration and harmonization in networks and systems biology. Results: We have developed numerous independent packages capable of downloading, structuring, and serializing various biological data sources to BEL. Each Bio2BEL package is implemented in the Python programming language and distributed through GitHub (https://github.com/bio2bel) and PyPI. Conclusions: The philosophy of Bio2BEL encourages reproducibility, accessibility, and democratization of biological databases. We present several applications of Bio2BEL packages including their ability to support the curation of pathway mappings, integration of pathway databases, and machine learning applications.

Background: Pathway-centric approaches are widely used to interpret and contextualize -omics data. However, databases contain different representations of the same biological pathway, which may lead to different results of statistical enrichment analysis and predictive models in the context of precision medicine. Results: We have performed an in-depth benchmarking of the impact of pathway database choice on statistical enrichment analysis and predictive modeling. We analyzed five cancer datasets using three major pathway databases and developed an approach to merge several databases into a single integrative database: MPath. Our results show that equivalent pathways from different databases yield disparate results in statistical enrichment analysis. Moreover, we observed a significant dataset-dependent impact on performance of machine learning models on different prediction tasks. Further, MPath significantly improved prediction performance and reduced the variance of prediction performances in some cases. At the same time, MPath yielded more consistent and biologically plausible results in the statistical enrichment analyses. Finally, we implemented a software package designed to make our comparative analysis with these and additional databases fully reproducible and to facilitate the update of our integrative pathway resource in the future. Conclusion: This benchmarking study demonstrates that pathway database choice can influence the results of statistical enrichment analysis and prediction modeling. Therefore, we recommend the use of multiple pathway databases or the use of integrative databases.

Although pathways are widely used for the analysis and representation of biological systems, their lack of clear boundaries, their dispersion across numerous databases, and the lack of interoperability impedes the evaluation of the coverage, agreements, and discrepancies between them. Here, we present ComPath, an ecosystem that supports curation of pathway mappings between databases and fosters the exploration of pathway knowledge through several novel visualizations. We have curated mappings between three of the major pathway databases and present a case study focusing on Parkinson's disease that illustrates how ComPath can generate new biological insights by identifying pathway modules, clusters, and cross-talks with these mappings. The ComPath source code and resources are available at https://github.com/ComPath and the web application can be accessed at http://compath.scai.fraunhofer.de/