Abstract Mendelian randomisation analysis has emerged as an important tool to elucidate the causal relevance of a range of environmental and biological risk factors for human disease. However, inference on cause is undermined if the genetic variants used to instrument a risk factor of interest also associate with other traits that open alternative pathways to the disease (horizontal pleiotropy). We show how the ‘no horizontal pleiotropy assumption’ in MR analysis is strengthened when proteins are the risk factors of interest. Proteins are the proximal effectors of biological processes encoded in the genome, and are becoming assayable on an-omics scale. Moreover, proteins are the targets of most medicines, so Mendelian randomization (MR) studies of drug targets are becoming a fundamental tool in drug development. To enable such studies we introduce a formal mathematical framework that contrasts MR analysis of proteins with that of risk factors located more distally in the causal chain from gene to disease. Finally, we illustrate key model decisions and introduce an analytical framework for maximizing power and elucidating the robustness of drug target MR analyses.

Heart failure (HF) is a leading cause of morbidity and mortality worldwide. A small proportion of HF cases are attributable to monogenic cardiomyopathies and existing genome-wide association studies (GWAS) have yielded only limited insights, leaving the observed heritability of HF largely unexplained. We report the largest GWAS meta-analysis of HF to-date, comprising 47,309 cases and 930,014 controls. We identify 12 independent associations with HF at 11 genomic loci, all of which demonstrate one or more associations with coronary artery disease (CAD), atrial fibrillation, or reduced left ventricular function suggesting shared genetic aetiology. Expression quantitative trait analysis of non-CAD-associated loci implicate genes involved in cardiac development (MYOZ1, SYNPO2L), protein homeostasis (BAG3), and cellular senescence (CDKN1A). Using Mendelian randomisation analysis we provide new evidence supporting previously equivocal causal roles for several HF risk factors identified in observational studies, and demonstrate CAD-independent effects for atrial fibrillation, body mass index, hypertension and triglycerides. These findings extend our knowledge of the genes and pathways underlying HF and may inform the development of new therapeutic approaches.