Identifying genes underlying genetic associations of complex disease is challenging because most common risk variants reside in non-protein coding regions of the genome and likely alter the expression of target genes by disrupting tissue and cell-type specific regulatory elements. To address this challenge, we developed a methodological framework, eQTL-MAGMA (eMAGMA), that converts SNP-level summary statistics into gene-level association statistics by assigning non-coding SNPs to their putative genes based on tissue-specific eQTL information. We compared eMAGMA to three eQTL informed gene-based approaches--S-PrediXcan, FUSION, and SMR--using simulated phenotype data. Phenotypes were simulated based on eQTL reference data using GCTA for all genes with at least one eQTL at chromosome 1 (651 genes). We performed 10 simulations per gene. The eQTL-h2 (i.e., the proportion of variation explained by the eQTLs was set at 1%, 2%, and 5%. We found eMAGMA outperforms other gene-based approaches across a range of simulated parameters (e.g. the number of identified causal genes). When applied to genome-wide association summary statistics for major depression, eMAGMA identified substantially more putative candidate causal genes compared to other eQTL-based approaches. By integrating tissue-specific eQTL information, these results show eMAGMA will help to identify novel candidate causal genes from genome-wide association summary statistics and thereby improve the understanding of the biological basis of complex disorders.

Cannabis use is a heritable trait [1] that has been associated with adverse mental health outcomes. To identify risk variants and improve our knowledge of the genetic etiology of cannabis use, we performed the largest genome-wide association study (GWAS) meta-analysis for lifetime cannabis use (N=184,765) to date. We identified 4 independent loci containing genome-wide significant SNP associations. Gene-based tests revealed 29 genome-wide significant genes located in these 4 loci and 8 additional regions. All SNPs combined explained 10% of the variance in lifetime cannabis use. The most significantly associated gene, CADM2, has previously been associated with substance use and risk-taking phenotypes [2-4]. We used S-PrediXcan to explore gene expression levels and found 11 unique eGenes. LD-score regression uncovered genetic correlations with smoking, alcohol use and mental health outcomes, including schizophrenia and bipolar disorder. Mendelian randomisation analysis provided evidence for a causal positive influence of schizophrenia risk on lifetime cannabis use.

Background: Despite established clinical associations among major depression (MD), alcohol dependence (AD), and alcohol consumption (AC), the nature of the causal relationship between them is not completely understood. Methods: This study was conducted using genome-wide data from the Psychiatric Genomics Consortium (MD: 135,458 cases and 344,901 controls; AD: 10,206 cases and 28,480 controls) and UK Biobank (AC-Frequency: from 'daily or almost daily' to 'never', 438,308 individuals; AC-Quantity: total units of alcohol per week, 307,098 individuals). Linkage disequilibrium score regression and Mendelian Randomization (MR) analyses were applied to investigate shared genetic mechanisms (horizontal pleiotropy) and causal relationships (mediated pleiotropy) among these traits. Outcomes: Positive genetic correlation was observed between MD and AD (rgMD-AD=+0.47, P=6.6x10-10). AC-Quantity showed positive genetic correlation with both AD (rgAD-AC-Quantity=+0.75, P=1.8x10-14) and MD (rgMD-AC-Quantity=+0.14, P=2.9x10-7), while there was negative correlation of AC-Frequency with MD (rgMD-AC-Frequency=-0.17, P=1.5x10-10) and a non-significant result with AD. MR analyses confirmed the presence of pleiotropy among these traits. However, the MD-AD results reflect a mediated-pleiotropy mechanism (i.e., causal relationship) with a causal role of MD on AD (beta=0.28, P=1.29x10-6) that does not appear to be biased by confounding such as horizontal pleiotropy. No evidence of reverse causation was observed as the AD genetic instrument did not show a causal effect on MD. Interpretation: Results support a causal role for MD on AD based on genetic datasets including thousands of individuals. Understanding mechanisms underlying MD-AD comorbidity not only addresses important public health concerns but also has the potential to facilitate prevention and intervention efforts.

Alzheimer's disease is a highly heritable and severe neuropsychiatric condition. Genome-wide association studies have identified multiple genetic risk factors underlying susceptibility to Alzheimer's disease, however their functional impact remains poorly understood. To overcome this shortcoming, we integrated genome-wide association summary statistics (71,880 cases, 338,378 controls) with tissue-specific gene co-expression networks derived from GTEx to identify functional gene co-expression networks underlying the disease. We found genetic variants associated with Alzheimer's disease are enriched in gene co-expression networks involved in immune response-related biological processes. The implicated gene co-expression networks are preserved across multiple brain and peripheral tissues, highlighting the potential utility of peripheral tissues in genetic studies of Alzheimer's disease. We also performed a computational drug repositioning analysis by integrating gene expression changes within Alzheimer's disease modules with drug-gene signatures from the Connectivity Map, and show disease implicated networks retrieve known Alzheimer's disease drugs and novel drug repurposing candidates for follow-up functional studies. Our results improve the biological interpretation of recent genetic data for Alzheimer's disease and provide a list of potential anti-dementia drug repositioning candidates of which the efficacy should be investigated in functional validation studies.

The major depressive disorder (MDD) working group of the Psychiatric Genomics Consortium (PGC) has published a genome-wide association study (GWAS) for MDD in 130,664 cases, identifying 44 risk variants. We used these results to investigate potential drug targets and repurposing opportunities. We built easily interpretable bipartite drug-target networks integrating interactions between drugs and their targets, genome-wide association statistics and genetically predicted expression levels in different tissues, using our online tool Drug Targetor (drugtargetor.com). We also investigated drug-target relationships and drug effects on gene expression that could be impacting MDD. MAGMA was used to perform pathway analyses and S-PrediXcan to investigate the directionality of tissue-specific expression levels in patients vs. controls. Outside the major histocompatibility complex (MHC) region, 25 druggable genes were significantly associated with MDD after multiple testing correction, and 19 were suggestively significant. Several drug classes were significantly enriched, including monoamine reuptake inhibitors, sex hormones, antipsychotics and antihistamines, indicating an effect on MDD and potential repurposing opportunities. These findings require validation in model systems and clinical examination, but also show that GWAS may become a rich source of new therapeutic hypotheses for MDD and other psychiatric disorders that need new - and better - treatment options.