ABSTRACT Parkinson’s disease (PD) is a common incurable neurodegenerative disease. The identification of genetic variants via genome-wide association studies (GWAS) has considerably advanced our understanding of the PD genetic risk. Understanding the functional significance of the risk loci is now a critical step towards translating these genetic advances into an enhanced biological understanding of the disease. Impaired mitophagy is a key causative pathway in familial PD, but its relevance to idiopathic PD is unclear. We used a mitophagy screening assay to evaluate the functional significance of risk genes identified through GWAS. We identified two new regulators of PINK1-mitophagy, KAT8 and KANSL1, previously shown to modulate lysine acetylation. We show that KAT8 and KANSL1 modulate PINK1 gene expression and subsequent PINK1-mitophagy. These findings suggest PINK1-mitophagy is a contributing factor to idiopathic PD. KANSL1 is located on chromosome 17q21 where the risk associated gene has long been considered to be MAPT . While our data does not exclude a possible association between the MAPT gene and PD, it provides strong evidence that KANSL1 plays a crucial role in the disease. Finally, these results enrich our understanding of physiological events regulating mitophagy and establish a novel pathway for drug targeting in neurodegeneration.

Objective To assess genetic modifiers of Parkinson’s disease (PD) age at onset (AAO) penetrance in individuals carrying common and rare LRRK2 risk allelesMethods We analysed reported genetic modifier DNM3 rs2421947 in 724 LRRK2 p.G2019S heterozygotes using linear regression of AAO. We meta-analysed our data with previously published data (n=754). VAMP4 is in close proximity to DNM3 and is associated with PD. We analysed the effect of the rs11578699 VAMP4 variant on pG2019S penetrance in 786 LRRK2 p.G2019S heterozygotes. We also evaluated the impact of VAMP4 variants using AAO regression in 4882 patients with PD carrying a common LRRK2 risk variant (rs10878226).Results There was no evidence for linkage disequilibrium between DNM3 rs2421947 and VAMP4 rs11578699. Our linear regression AAO of 724 p.G2019S carriers showed no relationship between DNM3 rs2421947 and AAO (beta = −1.19, p = 0.55, n =708). Meta-analysis with previously published data did not indicate a significant effect on AAO (beta = −2.21, p = 0.083, n = 1304), but there was significant heterogeneity in the analyses of new and previously published data. VAMP4 rs11578699 was nominally associated with AAO in patients dichotomized by the common LRRK2 risk variant rs10878226 (beta=1.68, se=0.81 p=0.037).Interpretation Analysis of DNM3 in previously unpublished data does not show an interaction between DNM3 and LRRK2 G2019S for AAO, however the inter-study heterogeneity may indicate ethnic-specific effects of DNM3 rs2421947. Analysis of sporadic PD patients stratified by the PD risk variant rs10878226 indicates a possible interaction between LRRK2 and VAMP4 .

Abstract Objective The basis for clinical variation related to underlying Progressive Supranuclear Palsy (PSP) pathology is unknown. We performed a genome wide association study (GWAS) to identify genetic determinants of PSP phenotype. Methods Two independent pathological and clinically diagnosed PSP cohorts were genotyped and phenotyped to create Richardson’s syndrome (RS) and non-RS groups. We carried out separate logistic regression GWAS to compare RS and non-RS groups and then combined datasets to carry out a whole cohort analysis (RS=367, non-RS=130). We validated our findings in a third cohort by referring to data from 100 deeply phenotyped cases from a recent GWAS. We assessed the expression/co-expression patterns of our identified genes and used our data to carry out gene-based association testing. Results Our lead single nucleotide polymorphism (SNP), rs564309, showed an association signal in both cohorts, reaching genome wide significance in our whole cohort analysis – OR 5.5 (3.2-10.0), p-value 1.7×10 −9 . rs564309 is an intronic variant of the tripartite motif-containing protein 11 ( TRIM11 ) gene, a component of the ubiquitin proteasome system (UPS). In our third cohort, minor allele frequencies of surrogate SNPs in high linkage disequilibrium with rs564309 replicated our findings. Gene based association testing confirmed an association signal at TRIM11 . We found that TRIM11 is predominantly expressed neuronally, in the cerebellum and basal ganglia. Interpretation Our study suggests that the TRIM11 locus is a genetic modifier of PSP phenotype and potentially adds further evidence for the UPS having a key role in tau pathology, therefore representing a target for disease modifying therapies.

Much of the heredity of melanoma remains unexplained. Using an unbiased whole genome screening approach for copy number we identify here a novel melanoma predisposing factor, familial duplications of gene PPP2R3B, encoding a regulatory unit of critical phosphatase PP2A. Significant correlation between expression of PPP2R3B in tumour tissue and survival in a large melanoma cohort was confirmed, and demonstrated to be via a non-immunological mechanism. Mechanistically, construction and extensive characterization of a stable, inducible cellular model for PPP2R3B overexpression revealed induction of pigment cell switching towards proliferation and away from migration. Importantly, this was independent of the known microphthalmia-associated transcription factor (MITF)-controlled pigment cell phenotype switch, and was instead driven by uncharacterised gene C21orf91. Bioinformatic studies point to C21orf91 as a novel target of MITF, and therefore a missing hub in the control of phenotype switching in melanoma.