Vaccine and antiviral development against SARS-CoV-2 infection or COVID-19 disease would benefit from validated small animal models. Here, we show that transgenic mice expressing human angiotensin-converting enzyme 2 (hACE2) by the human cytokeratin 18 promoter (K18 hACE2) represent a susceptible rodent model. K18 hACE2 transgenic mice succumbed to SARS-CoV-2 infection by day 6, with virus detected in lung airway epithelium and brain. K18 ACE2 transgenic mice produced a modest TH1/2/17 cytokine storm in the lung and spleen that peaked by day 2, and an extended chemokine storm that was detected in both lungs and brain. This chemokine storm was also detected in the brain at day 6. K18 hACE2 transgenic mice are, therefore, highly susceptible to SARS-CoV-2 infection and represent a suitable animal model for the study of viral pathogenesis, and for identification and characterization of vaccines (prophylactic) and antivirals (therapeutics) for SARS-CoV-2 infection and associated severe COVID-19 disease.

ABSTRACT Vaccine and antiviral development against SARS-CoV-2 infection or COVID-19 disease currently lacks a validated small animal model. Here, we show that transgenic mice expressing human angiotensin converting enzyme 2 (hACE2) by the human cytokeratin 18 promoter (K18 hACE2) represent a susceptible rodent model. K18 hACE2-transgenic mice succumbed to SARS-CoV-2 infection by day 6, with virus detected in lung airway epithelium and brain. K18 ACE2-transgenic mice produced a modest TH1/2/17 cytokine storm in the lung and spleen that peaked by day 2, and an extended chemokine storm that was detected in both lungs and brain. This chemokine storm was also detected in the brain at day 4. K18 hACE2-transgenic mice are, therefore, highly susceptible to SARS-CoV-2 infection and represent a suitable animal model for the study of viral pathogenesis, and for identification and characterization of vaccines (prophylactic) and antivirals (therapeutics) for SARS-CoV-2 infection and associated severe COVID-19 disease.

ABSTRACT The global deployment of an effective and safe vaccine is currently a public health priority to curtail the coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Here, we evaluated a Newcastle disease virus (NDV)-based intranasal vectored-vaccine in mice and hamsters for its immunogenicity, safety and protective efficacy in challenge studies with SARS-CoV-2. The recombinant (r)NDV-S vaccine expressing spike (S) protein of SARS-CoV-2 administrated via intranasal route in mice induced high levels of SARS-CoV-2-specific neutralizing immunoglobulin A (IgA) and IgG2a antibodies and T cell-mediated immunity. Hamsters vaccinated with two doses of vaccine showed complete protection from clinical disease including lung infection, inflammation, and pathological lesions after SARS-CoV-2 challenge. Importantly, a single or double dose of intranasal rNDV-S vaccine completely blocked SARS-CoV-2 shedding in nasal turbinate and lungs within 4 days of vaccine administration in hamsters. Taken together, intranasal administration of rNDV-S has the potential to control infection at the site of inoculation, which should prevent both the clinical disease and transmission to halt the spread of the COVID-19 pandemic.