Recent studies have shown that drug-induced spatial alteration patterns in resting state functional activity as measured using magnetic resonance imaging (MRI) are associated with the distribution of specific receptor systems targeted by respective compounds. Based on this approach, we introduce a Matlab-based toolbox (JuSpace) allowing for cross-modal correlation of MRI-based measures with positron emission tomography (PET) and single photon emission computed tomography (SPECT) derived estimates covering various receptor systems including dopaminergic, serotonergic, noradrenergic, and GABAergic (gamma-aminobutric acid) neurotransmission. We apply JuSpace to two datasets covering Parkinson's disease patients (PD) on and off levodopa and risperidone-induced changes in rsfMRI and cerebral blood flow (CBF). We correlate rsfMRI derived PD- and levodopa-induced local activity alterations with PET and SPECT maps covering the above neurotransmitter systems. Similarly, we correlate the effects of risperidone on CBF with respective maps. Consistently with the predominant neurodegeneration of dopaminergic and serotonergic system in PD, we find significant spatial associations between rsfMRI activity alterations in PD on and off levodopa and dopaminergic (D2) and serotonergic systems (5-HT1b). Consistently with its mechanism of action, risperidone induced CBF alterations were correlated with key targets of serotonergic and dopaminergic systems. The JuSpace toolbox provides an easy framework for correlation of spatial alteration patterns across different neuroimaging modalities with PET derived receptor maps. Taken together, toolbox allows for cross-modal biologically meaningful evaluation and interpretation of image-derived spatial alteration patterns.### Competing Interest StatementSH is current employee of F.Hoffmann-La Roche. JD is a former employee and currently consultant for F.Hoffmann-La Roche. All authors report no conflicts of interest with respect to the work presented in this study. RL received travel grants and/or conference speaker honoraria within the last three years from Bruker BioSpin MR, Heel, and support from Siemens Healthcare regarding clinical research using PET/MR. He is a shareholder of BM Health GmbH since 2019.

Functional magnetic resonance imaging (fMRI) can be combined with drugs to investigate the system-level functional responses in the brain to such challenges. However, most psychoactive agents act on multiple neurotransmitters, limiting the ability of fMRI to identify functional effects related to actions on discrete pharmacological targets. We recently introduced a multimodal approach, REACT (Receptor-Enriched Analysis of functional Connectivity by Targets), which offers the opportunity to disentangle effects of drugs on different neurotransmitters and clarify the biological mechanisms driving clinical efficacy and side effects of a compound. Here, we focus on methylphenidate (MPH), which binds to the dopamine transporter (DAT) and the norepinephrine transporter (NET), to unravel its effects on dopaminergic and noradrenergic functional circuits in the healthy brain at rest. We then explored the relationship between these target-enriched resting state functional connectivity (FC) maps and inter-individual variability in behavioural responses to a reinforcement-learning task encompassing a novelty manipulation to disentangle the molecular systems underlying specific cognitive/behavioural effects. Results showed a significant MPH-induced FC increase in sensorimotor areas in the functional circuit associated with DAT. We also found that MPH-induced variations in DAT- and NET-enriched FC were significantly correlated with inter-individual differences in effects of MPH on key behavioural responses associated with the reinforcement-learning task. Our findings show that MPH-related FC changes are specifically associated with DAT and provide evidence that when compounds have mixed pharmacological profiles, REACT may be able to capture regional functional effects that are underpinned by the same cognitive mechanism but are related to distinct molecular targets.