G protein-coupled receptor, family C, group 5, member D (GPRC5D) is an orphan receptor expressed in malignant plasma cells. Talquetamab, a bispecific antibody against CD3 and GPRC5D, redirects T cells to mediate killing of GPRC5D-expressing myeloma cells.In a phase 1 study, we evaluated talquetamab administered intravenously weekly or every other week (in doses from 0.5 to 180 μg per kilogram of body weight) or subcutaneously weekly, every other week, or monthly (5 to 1600 μg per kilogram) in patients who had heavily pretreated relapsed or refractory multiple myeloma that had progressed with established therapies (a median of six previous lines of therapy) or who could not receive these therapies without unacceptable side effects. The primary end points - the frequency and type of dose-limiting toxic effects (study part 1 only), adverse events, and laboratory abnormalities - were assessed in order to select the recommended doses for a phase 2 study.At the data-cutoff date, 232 patients had received talquetamab (102 intravenously and 130 subcutaneously). At the two subcutaneous doses recommended for a phase 2 study (405 μg per kilogram weekly [30 patients] and 800 μg per kilogram every other week [44 patients]), common adverse events were cytokine release syndrome (in 77% and 80% of the patients, respectively), skin-related events (in 67% and 70%), and dysgeusia (in 63% and 57%); all but one cytokine release syndrome event were of grade 1 or 2. One dose-limiting toxic effect of grade 3 rash was reported in a patient who had received talquetamab at the 800-μg dose level. At median follow-ups of 11.7 months (in patients who had received talquetamab at the 405-μg dose level) and 4.2 months (in those who had received it at the 800-μg dose level), the percentages of patients with a response were 70% (95% confidence interval [CI], 51 to 85) and 64% (95% CI, 48 to 78), respectively. The median duration of response was 10.2 months and 7.8 months, respectively.Cytokine release syndrome, skin-related events, and dysgeusia were common with talquetamab treatment but were primarily low-grade. Talquetamab induced a substantial response among patients with heavily pretreated relapsed or refractory multiple myeloma. (Funded by Janssen Research and Development; MonumenTAL-1 ClinicalTrials.gov number, NCT03399799.).

Abstract Droplet-based microfluidic devices have become widely used to perform single-cell RNA sequencing (scRNA-seq). However, ambient RNA present in the cell suspension can be aberrantly counted along with a cell’s native mRNA and result in cross-contamination of transcripts between different cell populations. DecontX is a novel Bayesian method to estimate and remove contamination in individual cells. DecontX accurately predicts contamination levels in a mouse-human mixture dataset and removes aberrant expression of marker genes in PBMC datasets. We also compare the contamination levels between four different scRNA-seq protocols. Overall, DecontX can be incorporated into scRNA-seq workflows to improve downstream analyses.

Abstract Single-cell RNA-seq (scRNA-seq) has emerged as a powerful technique to quantify gene expression in individual cells and elucidate the molecular and cellular building blocks of complex tissues. We developed a novel Bayesian hierarchical model called Cellular Latent Dirichlet Allocation (Celda) to perform simultaneous co-clustering of genes into transcriptional modules and cells into subpopulations. Celda can quantify the probabilistic contribution of each gene to each module, each module to each cell population, and each cell population to each sample. We used Celda to identify transcriptional modules and cell subpopulations in a publicly available peripheral blood mononuclear cell (PBMC) dataset. Celda identified a population of proliferating T cells and a single plasma cell which were missed by two other clustering methods. Celda identified transcriptional modules that highlighted unique and shared biological programs across cell types. Celda also outperformed a PCA-based approach for gene clustering on simulated data. Overall, Celda presents a novel statistically principled approach towards characterizing transcriptional programs and cellular heterogeneity in single-cell RNA-seq data.

Abstract Mutational signatures are patterns of somatic alterations in the genome caused by carcinogenic exposures or aberrant cellular processes. To provide a comprehensive workflow for preprocessing, analysis, and visualization of mutational signatures we created the Mutational Signature Comprehensive Analysis Toolkit ( musicatk ) package. musicatk enables users to select different schemas for counting mutation types and easily combine count tables from different schemas. Multiple distinct methods are available to deconvolute signatures and exposures or to predict exposures in individual samples given a pre-existing set of signatures. Additional exploratory features include the ability to compare signatures to the COSMIC database, embed tumors in two dimensions with UMAP, cluster tumors into subgroups based on exposure frequencies, identify differentially active exposures between tumor subgroups and plot exposure distributions across user-defined annotations such as tumor type. Overall, musicatk will enable users to gain novel insights into the patterns of mutational signature observed in cancer cohorts.

Droplet-based microfluidic devices have become widely used to perform single-cell RNA sequencing (scRNA- seq) and discover novel cellular heterogeneity in complex biological systems. However, ambient RNA present in the cell suspension can be incorporated into these droplets and aberrantly counted along with a cell's native mRNA. This results in cross-contamination of transcripts between different cell populations and can potentially decrease the precision of downstream analyses. We developed a novel hierarchical Bayesian method called DecontX to estimate and remove contamination in individual cells from scRNA- seq data. DecontX accurately predicted the proportion of contaminated counts in a mixture of mouse and human cells. Decontamination of PBMC datasets removed aberrant expression of cell type specific marker genes from other cell types and improved overall separation of cell clusters. In general, DecontX can be incorporated into scRNA-seq workflows to assess quality of dissociation protocols and improve downstream analyses.