A major challenge in cancer therapy is drug resistance, which is typically attributed to acquired mutations and tumor heterogeneity. However, emerging evidence suggests that dynamic cellular interactions and group behavior also contribute to drug resistance, although, the details of such mechanisms are poorly understood. Here, by combining real time cellular growth data with mathematical modeling, we showed that the cisplatin-sensitive and tolerant lung cancer cells when co-cultured in cisplatin-free and cisplatin-treated environments, exhibit drastically different group strategies in response to environmental changes. While tolerant cells exhibited a persister-like behaviour and were attenuated by sensitive cells, sensitive cells ‘learned’ to evade chemotherapy from tolerant cells when co-cultured. Further, tolerant cells could switch phenotypes to become sensitive, although high cisplatin concentrations suppressed this switching. Finally, switching cisplatin administration from continuous to intermittent suppressed the emergence of tolerant cells, suggesting that intermittent rather than continuous chemotherapy may result in better outcomes in lung cancer.

Background The study summarizes the potential use of immunotherapy for BRAF- mutated papillary thyroid cancer (PTC) by analyzing the immune profile of City of Hope PTC patient samples and comparing them to the thyroid dataset available in the TCGA database. Materials and methods PTC cases with available formalin-fixed paraffin-embedded archived tumor tissue were identified. RNA was extracted from the tumor tissue and analyzed by NanoString to evaluate their immune gene expression profile. Immunohistochemistry was used to determine the expression of immune suppressive genes and lymphocytic infiltration into the tumor tissue. Thyroid cancer cell lines (MDA-T32, MDA-T68, MDA-T85, and MDA-T120) were used to determine the correlation between the BRAF inhibition and CD274 expression. Results The study found that PTC cases with BRAF mutations had higher expression of immune checkpoint markers CD274 and CTLA4, as well as higher tumor-infiltrating lymphocytes, particularly CD4+T cells. Additionally, the study identified immunosuppressive markers expressed by tumor cells like CD73, CD276, and CD200 that could be targeted for immunotherapy. Further experiments using PTC cell lines lead to the conclusion that CD274 expression correlates with BRAF activity and that inhibitors of BRAF could potentially be used in combination with immunotherapy to treat PTC. Conclusions These findings suggest that PTC cases with BRAF mutations or high expression may be correlated with an immune hot signature and could benefit from immunotherapeutic strategies.

Cancer cells, like all other organisms, are adept at switching their phenotype to adjust to the changes in their environment. Thus, phenotypic plasticity is a quantitative trait that confers a fitness advantage to the cancer cell by altering its phenotype to suit environmental circumstances. Until recently, new traits, especially in cancer, were thought to arise due to genetic factors; however, it is now amply evident that such traits could also emerge non-genetically due to phenotypic plasticity. Furthermore, phenotypic plasticity of cancer cells contributes to phenotypic heterogeneity in the population, which is a major impediment in treating the disease. Finally, plasticity also impacts the group behavior of cancer cells, since competition and cooperation among multiple clonal groups within the population and the interactions they have with the tumor microenvironment also contribute to the evolution of drug resistance. Thus, understanding the mechanisms that cancer cells exploit to tailor their phenotypes at a systems level can aid the development of novel cancer therapeutics and treatment strategies. Here, we present our perspective on a team medicine-based approach to gain a deeper understanding of the phenomenon to develop new therapeutic strategies.

Tumor heterogeneity and cisplatin resistance are a major cause of tumor relapse and poor survival. Here we show that in lung adenocarcinoma (LUAD), paxillin (PXN) and integrin beta 4 (ITGB4) are associated with tumor progression, and cisplatin resistance. Silencing PXN and ITGB4 render cisplatin tolerant cells sensitive, and immunologically neutralizing ITGB4 improves sensitivity. The N-terminal half of PXN is intrinsically disordered and interacts with ITGB4 to regulate expression of USP1 and VDAC1 which are required for maintaining genomic stability and mitochondrial function in LUAD. By virtual screening an FDA-approved compound library, we identified compounds that interact with PXN in silico and attenuate cisplatin resistance in LUAD cells. RNAseq analysis identified a double negative feedback loop between ITGB4 and microRNA miR-1-3p, suggesting that bistability could lead to stochastic switching between cisplatin-sensitive and resistant states in these cells. The data highlight an alternate, non-genetic, mechanism underlying chemoresistance in lung cancer.

Squamous cell carcinomas (SCC) of the lung (LSCC) and head and neck (HNSCC) are very prevalent with poor prognosis and limited treatment options. In both cancer types, Ephrin receptor A2 (EPHA2) is known to be over expressed and exhibit opposing effects via two distinct signaling mechanisms. While it can inhibit cancer cell survival and migration by ligand-dependent signaling through tyrosine kinase phosphorylation at Y588 and Y772, it can promote tumor progression and cell migration in a ligand-independent manner via phosphorylation at S897. Variable ABnormal morphology (VAB-1) is the C. elegans ortholog of the human ephrin receptor (EPHR) that interacts genetically and biochemically in a dose-dependent manner with the axon guidance receptor, SAX3, the worm ortholog of ROBO. Double mutants of vab-1(EPHR)/sax-3(ROBO) are synthetic lethal, underscoring the interaction between the two signaling pathways which prompted us to investigate their role in SCC. Using biochemical and biophysical techniques, we show that EPHA2 and ROBO1 reside in the same complex and interact physically to form a functional heterodimer in LSCC and HNSCC. Furthermore, we show that treating squamous cells with the SLIT2, ligand of ROBO1, hinders phosphorylation of EPHA2 at S897, and thereby, attenuates cell proliferation. Interestingly, SLIT2 can interact with EPHA2 and attenuate the proliferation of cells that have low ROBO1 expression. Additionally, SLIT2 can act synergistically with the EPHA2 inhibitor, Ensartinib to attenuate cell growth in LSCC and HNSCC cells. Taken together, the data suggest that SLIT2 may serve as a novel therapeutic for LSCC and HNSCC. Here, we propose to stratify patients for treatment with SLIT2 and/or Ensartinib, based on their EPHA2 and ROBO1 expression levels in the diseased tissue. Thus 85% of LSCC cases can be treated with combination of SLIT2+Ensartinib and 55% of HNSCC cases can be treated with either SLIT2 or Ensartinib. Furthermore, EPHA2 and ROBO1 may represent novel theranostics in these two diseases.### Competing Interest StatementThe authors have declared no competing interest.