Coronavirus disease (COVID-19), caused by SARS-CoV-2, has affected over 65 million individuals and killed over 1.5 million persons (December 8, 2020; www.who.int)1. While fatality rates are higher among the elderly and those with underlying comorbidities2, host factors that promote susceptibility to SARS-CoV-2 infection and severe disease are poorly understood. Although individuals with certain autoimmune/inflammatory disorders show increased susceptibility to viral infections, there is incomplete knowledge of SARS-CoV-2 susceptibility in these diseases.3-7 We report that the autoimmune PTPN2 risk variant rs1893217 promotes expression of the SARS-CoV-2 receptor, ACE2, and increases cellular entry mediated by SARS-CoV-2 spike protein. Elevated ACE2 expression and viral entry were mediated by increased JAK-STAT signalling, and were reversed by the JAK inhibitor, tofacitinib. Collectively, our findings uncover a novel risk biomarker for increased expression of the SARS-CoV-2 receptor and viral entry, and identify a clinically approved therapeutic agent to mitigate this risk.

DJ-1 is a multi-functional protein related to cancer and autosomal early-onset Parkinson disease (PD). Besides the well-documented antioxidative stress activity, recent studies suggest that DJ-1 has the deglycation enzymatic activity and the anti-ferroptosis function. Although it has been demonstrated that DJ-1 forms the homodimerization, which dictates its antioxidative stress activity, the relationship between the dimeric structure and newly reported activities remains largely elusive. In this study, we find that the deletion mutation of the last 3 amino acids at C terminus of DJ-1 disrupts its homodimerization in both transfected and purified DJ-1 protein. Further study shows that hydrophobic L187 residue is of great importance for DJ-1 homodimerization. In addition, the ability in methylglyoxal detoxification is almost abolished in the mutation of deleting last 3 residues at C terminus (ΔC3) and point mutant L187E compared with wild type DJ-1 (DJ-1 WT). We also find that the suppression of ferroptosis is fully inhibited by ΔC3 and L187E while partially suppressed by V51C. Thus, our findings show that C terminus of DJ-1 is crucial for its homodimerization, deglycation activity and suppression of ferroptosis.