Abstract Double stranded RNA is generated during viral replication. The synthetic analogue poly I:C is frequently used to mimic anti-viral innate immune responses in models of psychiatric and neurodegenerative disorders including schizophrenia, autism, Parkinson’s disease and Alzheimer’s disease. Many studies perform limited analysis of innate immunity despite these responses potentially differing as a function of dsRNA molecular weight and age. Therefore fundamental questions relevant to impacts of systemic viral infection on brain function and integrity remain. Here, we studied innate immune-inducing properties of poly I:C preparations of different lengths and responses in adult and aged mice. High molecular weight (HMW) poly I:C (1-6kb, 12 mg/kg) produced more robust sickness behavior and more robust IL-6, IFN-I and TNFα responses than poly I:C of <500 bases (low MW) preparations. This was partly overcome with higher doses of LMW (up to 80 mg/kg), but neither circulating IFNβ nor brain transcription of Irf7 were significantly induced by LMW poly I:C, despite brain Ifnb transcription, suggesting that brain IFN-dependent gene expression is predominantly triggered by circulating IFNβ binding of IFNAR1. In aged animals, poly I:C induced exaggerated IL-6, IL-1β and IFN-I in the plasma and similar exaggerated brain cytokine responses. This was associated with acute working memory deficits selectively in aged mice. Thus, we demonstrate dsRNA length-, IFNAR1- and age-dependent effects on anti-viral inflammation and cognitive function. The data have implications for CNS symptoms of acute systemic viral infection such as those with SARS-CoV-2 and for models of maternal immune activation.

Systemic infection triggers a spectrum of metabolic and behavioral changes, collectively termed sickness behavior, that while adaptive for the organism, can affect mood and cognition. In vulnerable individuals, acute illness can also produce profound, maladaptive, cognitive dysfunction including delirium, but our understanding of delirium pathophysiology remains limited. Here we used bacterial lipopolysaccharide (LPS) in C57BL/6J mice and acute hip fracture in humans to address whether disrupted energy metabolism contributes to inflammation-induced behavioral and cognitive changes. LPS (250 μg/kg) induced hypoglycemia, which was mimicked by IL-1β (25 μg/kg) but not prevented in IL-1RI-/- mice, nor by IL-1RA (10 mg/kg). LPS suppression of locomotor activity correlated with blood glucose concentration, was mitigated by exogenous glucose (2 g/kg) and was exacerbated by 2-deoxyglucose glycolytic inhibition, which prevented IL-1β synthesis. Using the ME7 model of chronic neurodegeneration, to examine vulnerability of the diseased brain to acute stressors, we showed that LPS (100 μg/kg) produced acute cognitive dysfunction, selectively in those animals. These acute cognitive impairments were mimicked by insulin (11.5 IU/kg) and mitigated by glucose, demonstrating that acutely reduced glucose metabolism impairs cognition in the vulnerable brain. To test whether these acute changes might predict altered carbohydrate metabolism during delirium, we assessed glycolytic metabolite levels in cerebrospinal fluid (CSF) in humans during delirium, triggered by acute inflammatory trauma. Hip fracture patients showed elevated CSF lactate and pyruvate during delirium, consistent with altered brain energy metabolism. Collectively the data suggest that disruption of energy metabolism drives behavioral and cognitive consequences of acute systemic inflammation.

Behavioral flexibility, the ability to adjust behavioral strategies in response to changing environmental contingencies and internal demands, is fundamental to cognitive functions. Despite a large body of pharmacology and lesion studies, the underlying neurophysiological correlates and mechanisms that support flexible rule switching remain elusive. To address this question, we trained mice to distinguish complex sensory cues comprising different perceptual dimensions (set shifting). Endoscopic calcium imaging revealed that medial prefrontal cortex (mPFC) neurons represented multiple task-related events and exhibited pronounced dynamic changes during rule switching. Notably, prominent encoding capacity in the mPFC was associated with switching across, but not within perceptual dimensions. We then showed the involvement of the ascending modulatory input from the locus coeruleus (LC), as inhibiting the LC impaired rule switching behavior and impeded mPFC dynamic processes and encoding. Our results highlight the pivotal role of the mPFC in set shifting processes and demonstrate the profound impact of ascending neuromodulation on shaping prefrontal neural dynamics and behavioral flexibility.

Abstract The brain neuromodulatory systems heavily influence behavioral and cognitive processes. Previous work has shown that norepinephrine (NE), a classic neuromodulator mainly derived from the locus coeruleus (LC), enhances neuronal responses to sensory stimuli. However, the role of the LC-NE system in modulating perceptual task performance is not well understood. In addition, systemic perturbation of NE signaling has often been proposed to specifically target the LC in functional studies, yet the assumption that localized (specific) and systemic (nonspecific) perturbations of LC-NE have the same behavioral impact remains largely untested. In this study, we trained mice to perform a head-fixed, quantitative tactile detection task, and administered an α2 adrenergic receptor agonist or antagonist to pharmacologically down- or up-regulate LC-NE activity, respectively. We addressed the outstanding question of how bidirectional perturbations of LC-NE activity affect tactile detection, and tested whether localized and systemic drug treatments exert the same behavioral effects. We found that both localized and systemic suppression of LC-NE impaired tactile detection by reducing motivation. Surprisingly, while locally activating LC-NE enabled mice to perform in a near-optimal regime, systemic activation impaired behavior by promoting impulsivity. Our results demonstrate that localized silencing and activation of LC-NE differentially affect tactile detection, and that localized and systemic NE activation induce distinct behavioral changes.

Abstract Cognitive flexibility, the ability to adjust behavioral strategies in response to changing environmental contingencies, requires adaptive processing of internal states and contextual cues to guide goal-oriented behavior, and is dependent on prefrontal cortex (PFC) functions. However, the neurophysiological underpinning of how the PFC supports cognitive flexibility is not well understood and has been under active investigation. We recorded spiking activity from single PFC neurons in mice performing the attentional set-shifting task, where mice learned to associate different contextually relevant sensory stimuli to reward. We identified subgroups of PFC neurons encoding task context, choice and trial outcome. Putative fast-spiking neurons were more involved in representing outcome and choice than putative regular-spiking neurons. Regression model further revealed that task context and trial outcome modulated the activity of choice-encoding neurons in rule-dependent and cell type-dependent manners. Together, our data provide new evidence to elucidate PFC’s role in cognitive flexibility, suggesting differential cell type-specific engagement during set shifting, and that both contextual rule representation and trial outcome monitoring underlie PFC’s unique capacity to support flexible behavioral switching.

Abstract Neurons in the locus coeruleus (LC) have been traditionally viewed as a homogenous population. Recent studies are beginning to uncover heterogeneous molecular phenotypes and projection targets in this nucleus, but how such heterogeneity is ultimately manifested in neuronal physiology and function is largely unknown. We took an orthogonal approach to directly assess the physiological and functional heterogeneity in the LC. By identifying noradrenergic neurons using a genetic-based tagging approach, our study revealed a subset of neurons exhibiting a distinctive narrow spike waveform and lacking the prolonged after-hyperpolarization. We further provided evidence establishing a link between the proximity of LC neurons and their response latency, where putatively proximal neurons tended to have a long latency to optogenetic activation. Finally, we found that response latency of LC neurons was correlated with their burst firing and distinct relationship with pupil diameter. Together, our study presents novel evidence to reveal and link LC heterogeneity at the physiological level to that at the functional level.