Abstract Mechanical force controls fundamental cellular processes in health and disease, and increasing evidence shows that the nucleus both experiences and senses applied forces. Here we show that nuclear forces differentially control passive and facilitated nucleocytoplasmic transport, setting the rules for the mechanosensitivity of shuttling proteins. We demonstrate that nuclear force increases permeability across nuclear pore complexes, with a dependence on molecular weight that is stronger for passive than facilitated diffusion. Due to this differential effect, force leads to the translocation into or out of the nucleus of cargoes within a given range of molecular weight and affinity for nuclear transport receptors. Further, we show that the mechanosensitivity of several transcriptional regulators can be both explained by this mechanism, and engineered exogenously by introducing appropriate nuclear localization signals. Our work sets a novel framework to understand mechanically induced signalling, with potential general applicability across signalling pathways and pathophysiological scenarios. One sentence summary Force application to the nucleus leads to nuclear accumulation of proteins by differentially affecting passive versus facilitated nucleocytoplasmic transport.

Wood boring is a feature of several insect species and is a major cause of severe and irreparable damage to trees. Adult females typically deposit their eggs on the stem surface under bark scales. The emerging hatchlings live within hard wood during their larval phase, avoiding possible predation, whilst continually boring and tunneling through wood until pupation. A study of wood boring by insects offers unique insights into the bioengineering principles that drive evolutionary adaptations. We show that larval mandibles of the coffee wood stem borer beetle (Xylotrechus quadripes: Cerambycidae) have a highly sharp cusp edge to initiate fractures in Arabica wood and a suitable shape to generate small wood chips that are suitable for digestion. Cuticle hardness at the tip is significantly enhanced through zinc-enrichment. Finite element model of the mandible, based on the differential material properties at the tip, intermediate and base regions of the mandible, showed highest stresses in the tip region; these decreased to significantly lower values at the start of the hollow section. A hollow architecture significantly reduces bending stresses at mandibular base without compromising the structural integrity. A scaling model based on a fracture mechanics framework shows the importance of the mandible shape in generating optimal chip sizes. These findings contain general principles in tool design and put in focus interactions of insects and their woody hosts.

Abstract Cell response to force regulates essential processes in health and disease. However, the fundamental mechanical variables that cells sense and respond to remain unclear. Here we show that the rate of force application (loading rate) drives mechanosensing, as predicted by a molecular clutch model. By applying dynamic force regimes to cells through substrate stretching, optical tweezers, and atomic force microscopy, we find that increasing loading rates trigger talin-dependent mechanosensing, leading to adhesion growth and reinforcement, and YAP nuclear localization. However, above a given threshold the actin cytoskeleton undergoes fluidization and softens, decreasing loading rates and preventing reinforcement. By stretching rat lungs in vivo , we show that a similar phenomenon occurs at the organ level. Our results show that cell sensing of external forces and of passive mechanical parameters (like tissue stiffness) can be understood through the same mechanisms, driven by the properties under force of the mechanosensing molecules involved.