The NCCN Guidelines for Prostate Cancer address staging and risk assessment after a prostate cancer diagnosis and include management options for localized, regional, and metastatic disease. Recommendations for disease monitoring and treatment of recurrent disease are also included. The NCCN Prostate Cancer Panel meets annually to reevaluate and update their recommendations based on new clinical data and input from within NCCN Member Institutions and from external entities. This article summarizes the panel’s discussions for the 2021 update of the guidelines with regard to systemic therapy for metastatic castration-resistant prostate cancer.

Abstract Schwann cells (SCs) myelinate and provide trophic support to axons in the peripheral nervous system (PNS) and disruption of SC cellular metabolism leads to demyelination and axon degeneration, both symptoms of peripheral neuropathies. The lactate shuttle hypothesis proposes that glycolytic support cells supply lactate to adjacent axons to sustain their high metabolic demands, a process that requires the interconversion of lactate and pyruvate via lactate dehydrogenase (LDH) in both SCs and neurons. To test this hypothesis in the PNS, we selectively knocked out the genes for both LDH enzymes, LDHA and LDHB, in motor neurons (MNs), sensory neurons (SNs), or SCs. Interestingly, motor axons and their synapses progressively degenerate when LDH is deleted from either MNs or SCs; however, defects in sensory axons or their terminals were not observed when LDH was excised from either SNs or SCs. Deletion of LDH in SCs also leads to a decrease in total ATP levels in peripheral nerves despite a marked accumulation of pyruvate and glycolytic intermediates, consistent with the failure of pyruvate to lactate conversion in SCs leading to energetic deficits in axons. These results support a model in which motor axons are more dependent on SC-derived lactate than are sensory axons, a specific dependency that suggests LDH and lactate shuttling influence the course of motor-dominated neuropathies such as ALS.

Summary Sex differences in normal metabolism are well described, but whether they persist in cancerous tissue is unknown. We assessed metabolite abundance in glioblastoma surgical specimens and found that male glioblastomas are enriched for amino acids, including glutamine. Using PET imaging, we found that gliomas in male patients exhibit significantly higher glutamine uptake. These sex differences were well-modeled in murine transformed astrocytes, in which male cells imported and metabolized more glutamine and were more sensitive to glutaminase 1 (GLS1) inhibition. The sensitivity to GLS1 inhibition in males was driven by their dependence on glutamine-derived glutamate for α-ketoglutarate synthesis and TCA cycle replenishment. Females were resistant to GLS1 inhibition through greater pyruvate carboxylase-mediated TCA cycle replenishment. Thus, clinically important sex differences exist in targetable elements of metabolism. Recognition of sex-biased metabolism is an opportunity to improve treatments for all patients through further laboratory and clinical research.

Abstract Structural and cellular complexity of prostatic histopathology limits the accuracy of noninvasive detection and grading of prostate cancer (PCa). We addressed this limitation by employing a novel diffusion basis spectrum imaging (DBSI) to derive structurally-specific diffusion fingerprints reflecting various underlying prostatic structural and cellular components. We further developed diffusion histology imaging (DHI) by combining DBSI-derived structural fingerprints with a deep neural network (DNN) algorithm to more accurately classify different histopathological features and predict tumor grade in PCa. We examined 243 patients suspected with PCa using in vivo DBSI. The in vivo DBSI-derived diffusion metrics detected coexisting prostatic pathologies distinguishing inflammation, PCa, and benign prostatic hyperplasia. DHI distinguished PCa from benign peripheral and transition zone tissues with over 95% sensitivity and specificity. DHI also demonstrated over 90% sensitivity and specificity for Gleason score noninvasively. We present DHI as a novel diagnostic tool capable of noninvasive detection and grading of PCa. One sentence summary Diffusion histology imaging noninvasively and accurately detects and grades prostate cancer.

Summary Lung cancer is the leading cause of cancer-related death. Intriguingly, males with non-small cell lung cancer (NSCLC), the most common type of lung cancer, have a higher mortality rate than females. Here, we investigated the role of serine metabolism as a predictive marker for sensitivity to the antifolate pemetrexed in male and female NSCLC cell lines. Using [ 13 C 6 ] glucose tracing in NSCLC cell lines, we found that male cells generated significantly more serine from glucose than female cells. Higher serine biosynthesis was further correlated with increased sensitivity to pemetrexed in male cells only. Concordant sex differences in metabolic gene expression were evident in NSCLC and pan-cancer transcriptome datasets, suggesting a potential mechanism with wide-reaching applicability. These data were further validated by integrating antifolate drug cytotoxicity and metabolic pathway transcriptome data from pan-cancer cell lines. Together, these findings highlight the importance of considering sex differences in cancer metabolism to improve treatment for all patients.

Motivation: To understand how axon density affects degeneracy-related errors in diffusion metric estimation. Goal(s): Assuming ideal conditions (e.g., noise free and no inter-compartmental exchange), are there correlations between voxel contents and model degeneracies? Approach: A systematically-generated set of simulated voxels spanning a wide range of microstructural compositions, processed with various diffusion models, and analyzed both comparatively and component-wise. Results: Based on the individual signal component results, the extra-axonal water is the largest confounding factor. A model's depends largely on its ability to distinguish truly intra-axonal water from constrained extra-axonal water. Impact: It is important to consider degeneracies when interpreting the results of diffusion modeling lest the associated errors propagate downstream. Our results offer a more robust understanding of the conditions which give rise to these degeneracy-related errors.

Motivation: Understanding the role of midlife obesity in Alzheimer disease (AD) risk is key to AD prevention. Goal(s): We aimed to investigate the association between obesity and abdominal visceral and subcutaneous adipose tissue (VAT, and SAT) and brain perfusion, altered early in AD. Approach: For this aim, we performed brain and abdominal MRI scans to compare absolute cerebral blood flow (CBF), derived from pCASL sequence, between the obese vs. non-obese, the high- vs. low-VAT and high- vs. low-VAT groups. Results: A lower whole-brain CBF was observed in the obese vs. non-obese and high-VAT vs. low-VAT, but not between high- and low-SAT groups. Impact: Lower brain perfusion in individuals with obesity and higher VAT, especially in AD-related areas like middle temporal cortex, highlights midlife visceral obesity’s role in AD development. Future studies should explore the association of AD neuroimaging markers with body mass components.

Abstract OBJECTIVE Obesity is a risk factor for many cancer types including glioblastoma multiforme (GBM). We used CT body composition analyses to construct a sex-specific composite score that would optimally predict overall survival in GBM. METHODS Using a retrospective institutional cohort, we performed single slice (L3) and volumetric (L1-L5) automated body segmentation analyses on abdominal and pelvic computed tomography (CT) scans performed within 1 month of diagnosis of GBM. Multivariable Cox proportional hazards models were then used to identify variables that were independently associated with GBM overall survival. Lastly, a learning-tree algorithm was implemented to identify the relative importance of body composition metrics using a XGBoost-powered learning model. These weights were used to create sex-specific composite CT scan scores of protective and predisposing factor with relation to GBM survival. A log-rank pairwise t-test was used to compared GBM survival across patient groups stratified based on these CT composite scores. RESULTS Higher relative inter/intramuscular adipose tissue volume (HR(95%CI):1.9(1.01-3.06), p=0.02), visceral adipose tissue volume (HR(95%CI):2.1(1.04-4.1), p=0.04) and aortic calcification volume (HR(95%CI):2.6(1.2-5.5), p<0.001) were associated with lower GBM overall survival, while higher subcutaneous adipose tissue volume (HR(95%CI):0.4(0.2-0.8), p=0.02), iliopsoas muscle volume (HR(95%CI):0.4(0.2-0.9), p<0.001), and trabecular bone density (HR(95%CI):0.4(0.1-0.8), p=0.003) were predictive of higher GBM OS (p-value of all tests <0.05). Using quartiles of the CT scan composite predisposing and protective scores, we were able to stratify male and female participants with significantly different outcomes with regards to GBM OS (Figure). Male and female participants with higher burden of predisposing factors had significantly lower chances of survival compared to those with lower cumulative burden of these factors (Figure, p-value Q4 vs. Q1 males< 0.01 and 0.001 in females) CONCLUSION Using automated body segmentation analysis we optimized a CT scan composite score that was able to stratify GBM patients with worse overall survival.

Abstract Glioblastoma, an invariably lethal brain tumor, undergoes marked metabolic alterations during tumorigenesis and is extraordinarily difficult to treat. Detecting recurrence after treatment and understanding metabolic alterations within the tumor microenvironment are extremely challenging. An exciting and emerging imaging methodology, deuterium metabolic imaging (DMI), detects metabolic adaptations via non-radioactively labeled deuterated substrates. This study developed approaches to image lipid synthesis with deuterium oxide (D2O) and metabolism with D31-palmitate (D31-Pal) in glioblastoma. A fatty-acid phantom was generated for characterization of lipid DMI signal at 12 T. DMI was performed in mice orthotopically implanted with GL261 glioblastoma utilizing either orally administered D31-Pal or D2O and was correlated with pharmacokinetic metabolic measurements from mouse serum. Mice were either orally gavaged with an emulsion of D31-Pal prior to imaging or provided 16% D2O for ad libitum consumption following tumor implantation. Although D2O administration resulted in robust enrichment of lipid signal in GBM, D31-Pal uptake and metabolism were not significantly detected within intracranial tumors. Interestingly, D31-Pal uptake and metabolism were detected in normal tissues, indicating preferential utilization of fatty acids in non-neoplastic tissues. These findings suggest de novo lipogenesis within GBM, rather than uptake of administered long chain fatty acids, is the preferential pathway for cellular lipids. DMI can assist in interrogating GBM fatty-acid synthesis and metabolism, as well as furthering our understanding of lipid distribution within the body by providing a non-invasive scaffold for dynamic interrogation of fatty-acid distribution in an oncologic model. Developing a non-invasive method for characterization of tumor fatty-acid synthesis and metabolism may improve our understanding of tumor metabolism and could dynamically guide selection of patient-tailored metabolic therapies in the future.

Abstract In children and adults, high-grade gliomas (HGGs) are the most common and deadly primary brain malignancies. Generally, male HGGs occur at higher incidence and demonstrate more rapid proliferation, resulting in shorter overall male survival. Obscurity of molecular mechanisms driving this phenomenon prevents implementation of clinically effective treatments. Recently, a positive correlation between HGG cellular proliferation and metabolic reprogramming toward glycine biosynthesis was identified. By analyzing pediatric and adult HGG patient data, we discovered significantly worse outcomes unique to pediatric males bearing upregulation of serine and glycine biosynthesis transcripts. Previously, we have identified differential flux of glucose into serine and glycine biosynthesis drives sex differences in lung cancer. Therefore, we sought to confirm and target this paradigm in our NF1-/- DNp53 model of HGG. By performing metabolic tracing with [13C]-labeled glucose in male and female cells, we identified higher enrichment of [13C]-labeled serine and glycine in male cells relative to female cells. Through Western blotting, we identify male-specific upregulation of serine and glycine biosynthetic pathway enzymes in transformed cells, supporting our labelling results. Next, we sought to determine if inhibition of de-novo serine and glycine biosynthesis was similarly sex-biased. Utilizing serine-and-glycine-deprived media conditions, we identified a male-biased decrease in proliferation following pharmacological inhibition of de-novo serine and glycine biosynthesis. More precisely, in the absence of exogenous glycine, we discovered that inhibition of de-novo synthesis of glycine from serine drove male-specific decreases in proliferation. Additionally, we identified that transformed female cell robustness against inhibition of glycine biosynthesis is driven by the uptake of exogenous nucleotide precursors. These data confirm that sex differences in de-novo glycine biosynthesis drive sex differences in HGG cellular proliferation. As well, our work suggests that dietary restriction of serine and glycine, in-combination with pharmacological inhibition of de-novo glycine biosynthesis, represents a novel treatment paradigm.