Abstract Microglia—the resident immune cells of the central nervous system—sense the activity of neurons and regulate physiological brain functions. They have been implicated in the pathology of brain diseases associated with alterations in neural excitability and plasticity. However, experimental and therapeutic approaches that modulate microglia function in a brain-region-specific manner have not been established. In this study, we tested for the effects of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS), a clinically employed non-invasive brain stimulation technique, on microglia-mediated synaptic plasticity. 10 Hz electromagnetic stimulation triggered a release of plasticity-promoting cytokines from the microglia in organotypic brain tissue cultures, while no changes in microglial morphology or microglia dynamics were observed. Indeed, substitution of tumor necrosis factor alpha (TNFα) and interleukin 6 (IL6) preserved synaptic plasticity induced by 10 Hz stimulation in the absence of microglia. Consistent with these findings, in vivo depletion of microglia abolished rTMS-induced changes in neurotransmission in the medial prefrontal cortex (mPFC) of anesthetized mice. We conclude that rTMS affects neural excitability and plasticity by modulating the release of cytokines from microglia.

ABSTRACT Microglia, the brain’s resident immune cells, have been implicated in important brain functions, such as synaptic transmission and plasticity. The pro-inflammatory cytokine tumor necrosis factor α (TNFα), which is produced and secreted by microglia, has been linked to the expression of synaptic plasticity in neurons. However, the role of TNFα-mediated activation of microglia has not been addressed in this context. Here, we assessed concentration-dependent effects of TNFα on the balance of synaptic excitation/inhibition and the activation of microglia using mouse organotypic entorhino-hippocampal tissue cultures. We found that low concentrations of TNFα enhanced excitatory synaptic strength while not affecting inhibitory neurotransmission. At higher concentrations, TNFα increased inhibitory neurotransmission without affecting excitatory synaptic strength. Both low and high concentrations of TNFα induced the synaptic accumulation of GluA1-containing AMPA receptors, suggesting that a high concentration of TNFα exerts a homeostatic effect on excitatory neurotransmission that prevents synaptic strengthening. Consistent with this, high, but not low, concentrations of TNFα activated microglia. Moreover, high concentrations of TNFα enhanced excitatory neurotransmission in microglia-depleted tissue cultures. These findings extend our knowledge on the role of TNFα on synaptic plasticity by demonstrating concentration-dependent effects on excitatory and inhibitory neurotransmission. They reveal a TNFα-mediated negative feedback mechanism on excitatory neurotransmission that is dependent on the activation of microglia, thereby emphasizing their role as gatekeepers of TNFα-mediated plasticity and homeostasis.

Abstract The elucidation of biomechanics furthers understanding of brain tumor biology. Brillouin spectroscopy is a new optical method that addresses viscoelastic properties down to subcellular resolution in contact-free manner. Moreover, it can be combined with Raman spectroscopy to obtain co-localized biochemical information. Here, we applied co-registered Brillouin and Raman spectroscopy to U87-MG human glioblastoma cells in vitro. Using 2D and 3D cultures, we related biomechanical properties with local biochemical composition at subcellular level, as well as cell phenotype. Brillouin and Raman mapping of adherent cells showed that the nucleus and nucleoli are stiffer than the perinuclear region and the cytoplasm. The biomechanics of cell cytoplasm is affected by culturing conditions, i.e. cells grown as spheroids being stiffer than adherent cells. Inside the spheroids, the presence of lipid droplets as assessed by Raman spectroscopy reveals higher Brillouin shifts which is not related to local stiffness increase, but due to a higher refractive index combined with a lower mass density. This highlights the importance of locally defined biochemical reference data for a correct interpretation of the Brillouin shift of cells and tissue in future studies investigating the biomechanics of brain tumor models by Brillouin spectroscopy.

Anaplastic meningioma is a rare and aggressive brain tumor characterised by intractable recurrences and dismal outcomes. Here, we present an integrated analysis of the whole genome, transcriptome and methylation profiles of primary and recurrent anaplastic meningioma. A key finding was the delineation of two distinct molecular subgroups that were associated with diametrically opposed survival outcomes. Relative to lower grade meningiomas, anaplastic tumors harbored frequent driver mutations in SWI/SNF complex genes, which were confined to the poor prognosis subgroup. Our analyses discern two biologically distinct variants of anaplastic meningioma with potential prognostic and therapeutic significance.