Abstract Chemokine receptors constitute an important subfamily of G protein-coupled receptors (GPCRs), and they are critically involved in a broad range of immune response mechanisms. Ligand promiscuity among these receptors makes them an interesting target to explore novel aspects of biased agonism. Here, we comprehensively characterize two chemokine receptors namely, CXCR4 and CXCR7, which share a common chemokine agonist (CXCL12), in terms of their G-protein coupling, β-arrestin (βarr) recruitment, contribution of GRKs, and ERK1/2 MAP kinase activation. We observe that CXCR7 lacks G-protein coupling while maintaining robust βarr recruitment with a major contribution of GRK5/6. On the other hand, CXCR4 displays robust G-protein activation as expected, however, it exhibits significantly reduced βarr-coupling compared to CXCR7 in response to their shared natural agonist, CXCL12. These two receptors induce distinct βarr conformations even when activated by the same agonist, and CXCR7, unlike CXCR4, fails to activate ERK1/2 MAP kinase. We further determine the crystal structure of βarr2 in complex with a carboxyl-terminal phosphopeptide derived from CXCR7, which reveals a smaller interdomain rotation than observed previously for activated βarrs. Importantly, structure-guided cellular experiments reveal a key contribution of a single phosphorylation site in CXCR7 on βarr recruitment and endosomal trafficking. Taken together, our study provides molecular insights into intrinsic bias encoded in the CXCR4-CXCR7 system, and it has broad implications for therapeutically important framework of biased agonism.

Abstract G protein-coupled receptors (GPCRs) are typically characterized by their seven transmembrane (7TM) architecture, and interaction with two universal signal-transducers namely, the heterotrimeric G-proteins and β-arrestins (βarrs). Synthetic ligands and receptor mutants have been designed to elicit transducer-coupling preferences and distinct downstream signaling outcomes for many GPCRs. This raises the question if some naturally-occurring 7TMRs may selectively engage one of these two signal-transducers, even in response to their endogenous agonists. Although there are scattered hints in the literature that some 7TMRs lack G-protein coupling but interact with βarrs, an in-depth understanding of their transducer-coupling preference, GRK-engagement, downstream signaling and structural mechanism remains elusive. Here, we use an array of cellular, biochemical and structural approaches to comprehensively characterize two non-canonical 7TMRs namely, the human decoy D6 receptor (D6R) and the human complement C5a receptor (C5aR2), in parallel with their canonical GPCR counterparts, CCR2 and C5aR1, respectively. We discover that D6R and C5aR2 couple exclusively to βarrs, exhibit distinct GRK-preference, and activate non-canonical downstream signaling partners. We also observe that βarrs, in complex with these receptors, adopt distinct conformations compared to their canonical GPCR counterparts despite being activated by a common natural agonist. Our study therefore establishes D6R and C5aR2 as bona-fide arrestin-coupled receptors (ACRs), and provides important insights into their regulation by GRKs and downstream signaling with direct implications for biased agonism.

This paper addresses the challenge of degradation prediction in proton-exchange membrane fuel cells (PEMFCs). Traditional methods often struggle to balance accuracy and complexity, particularly under dynamic operational conditions. To overcome these limitations, this study proposes a data-driven approach based on the gated recurrent unit (GRU) neural network, optimized by the grey wolf optimizer (GWO). The integration of the GWO automates the hyperparameter tuning process, enhancing the predictive performance of the GRU network. The proposed GWO-GRU method was validated utilizing actual PEMFC data under dynamic load conditions. The results demonstrate that the GWO-GRU method achieves superior accuracy compared to other standard methods. The method offers a practical solution for online PEMFC degradation prediction, providing stable and accurate forecasting for PEMFC systems in dynamic environments.

Thin-walled parts are widely used in various fields of industrial production, but their inherent characteristics, such as low stiffness and susceptibility to deformation, make them prone to various defects during use. Thin-walled covering parts, which serve as thin shells or covers to protect other components, are extensively utilized in aerospace, automotive, and shipbuilding industries. The condition of these parts is directly related to the structural integrity, performance stability, and operational safety of the associated components and equipment. Due to their direct exposure to external environments, thin-walled covering parts are vulnerable to damage. Traditional defect detection methods, such as manual visual inspection and 2D imaging, have limitations in addressing these challenges. To improve the speed and accuracy of damage detection in thin-walled covering parts, this paper proposes a defect detection method based on point cloud data processing. This approach involves collecting point cloud data of the thin-walled parts, applying preprocessing techniques to remove noise, and utilizing feature extraction and machine learning algorithms to achieve automatic detection and classification of defects. The research results demonstrate that this method offers high accuracy and efficiency, effectively meeting the quality inspection needs for thin-walled parts in industrial production.

To address the challenge of complex modulations of traditional dual-frequency wireless power transfer (WPT) systems and enable independent output adjustment, a novel dual-frequency dual-type-output (DF-DTO) WPT configuration is introduced in this paper. In this configuration, the inductor of a power converter is replaced by a transmitter coil. Additionally, a sinusoidal signal is superposed on the control signal of the converter, resulting in current generated in the transmitter coil comprising both switching frequency and sinusoidal frequency components. This method achieves dual-frequency modulation and eliminates the transmitter-side circuit in the WPT system, resulting in lower cost and size. Moreover, the DF-DTO controller is presented to enable individual adjustment for each output by adjusting the duty cycle, the switching frequency, and the amplitude of the sinusoidal signal. The theoretical basis and experimental prototype results are provided to illustrate and validate the presented DF-DTO configuration and corresponding control method.

Although KMT2D, also known as MLL2, is known to play an essential role in development, differentiation, and tumor suppression, its role in pancreatic cancer development is not well understood. Here, we discovered a novel signaling axis mediated by KMT2D, which links TGF-β to the activin A pathway. We found that TGF-β upregulates a microRNA, miR-147b, which in turn leads to post-transcriptional silencing of KMT2D. Loss of KMT2D induces the expression and secretion of activin A, which activates a non-canonical p38 MAPK-mediated pathway to modulate cancer cell plasticity, promote a mesenchymal phenotype, and enhance tumor invasion and metastasis in mice. We observed a decreased KMT2D expression in human primary and metastatic pancreatic cancer. Furthermore, inhibition or knockdown of activin A reversed the pro-tumoral role of KMT2D. These findings reveal a tumor-suppressive role of KMT2D and identify miR-147b and activin A as novel therapeutic targets in pancreatic cancer.