Abstract Tumor-associated myeloid-derived cells (MDCs) significantly impact cancer prognosis and treatment responses due to their remarkable plasticity and tumorigenic behaviors. Here, we integrate single-cell RNA-sequencing data from different cancer types, identifying 29 MDC subpopulations within the tumor microenvironment. Our analysis reveals abnormally expanded MDC subpopulations across various tumors and distinguishes cell states that have often been grouped together, such as TREM2+ and FOLR2+ subpopulations. Using deconvolution approaches, we identify five subpopulations as independent prognostic markers, including states co-expressing TREM2 and PD-1, and FOLR2 and PDL-2. Additionally, TREM2 alone does not reliably predict cancer prognosis, as other TREM2+ macrophages show varied associations with prognosis depending on local cues. Validation in independent cohorts confirms that FOLR2-expressing macrophages correlate with poor clinical outcomes in ovarian and triple-negative breast cancers. This comprehensive MDC atlas offers valuable insights and a foundation for futher analyses, advancing strategies for treating solid cancers.

Abstract Tumor-associated myeloid-derived cells (MDCs) significantly impact cancer prognosis and treatment response due to their remarkable plasticity and tumorigenic behaviors. We integrated single-cell RNA-Sequencing datasets from seven different cancers, resulting in a comprehensive collection of 29 MDC subpopulations in the tumor microenvironment (TME). Distinguishing resident-tissue from monocyte-derived macrophages, we discovered a resident-tissue-like subpopulation within monocyte-derived macrophages. Additionally, hypoxia-driven macrophages emerged as a prominent TME component. Deconvolution of these profiles revealed five subpopulations as independent prognostic markers across various cancer types. Validation in large cohorts confirmed the FOLR2-expressing macrophage association with poor clinical outcomes in ovarian and triple-negative breast cancer. Moreover, the marker TREM2, commonly used to define immunosuppressive tumor-associated macrophages, cannot solely predict cancer prognosis, as different polarization states of macrophages express this marker in a context-dependent manner. This comprehensive MDC atlas offers valuable insights and a foundation for novel analyses, advancing strategies for treating solid cancers.