Continental rifts are important sources of mantle carbon dioxide (CO2) emission into Earth’s atmosphere1–3. Because deep carbon is stored for long periods in the lithospheric mantle4–6, rift CO2 flux depends on lithospheric processes that control melt and volatile transport1,3,7. The influence of compositional and thickness differences between Archaean and Proterozoic lithosphere on deep-carbon fluxes remains untested. Here we propose that displacement of carbon-enriched Tanzanian cratonic mantle concentrates deep carbon below parts of the East African Rift System. Sources and fluxes of CO2 and helium are examined over a 350-kilometre-long transect crossing the boundary between orogenic (Natron and Magadi basins) and cratonic (Balangida and Manyara basins) lithosphere from north to south. Areas of diffuse CO2 degassing exhibit increasing mantle CO2 flux and 3He/4He ratios as the rift transitions from Archaean (cratonic) to Proterozoic (orogenic) lithosphere. Active carbonatite magmatism also occurs near the craton edge. These data indicate that advection of the root of thick Archaean lithosphere laterally to the base of the much thinner adjacent Proterozoic lithosphere creates a zone of highly concentrated deep carbon. This mode of deep-carbon extraction may increase CO2 fluxes in some continental rifts, helping to control the production and location of carbonate-rich magmas. Carbon dioxide and helium data support lateral advection of carbon-rich cratonic mantle below the East African Rift System, which concentrates deep carbon and causes active carbonatite magmatism near the craton edge.

Summary Episodic memory requires encoding the temporal structure of experience and relies on brain circuits in the medial temporal lobe, including the medial entorhinal cortex (MEC). Recent studies have identified MEC ’time cells’, which fire at specific moments during interval timing tasks, collectively tiling the entire timing period. It has been hypothesized that MEC time cells could provide temporal information necessary for episodic memories, yet it remains unknown whether MEC time cells display learning dynamics required for encoding different temporal contexts. To explore this, we developed a novel behavioral paradigm that requires distinguishing temporal contexts. Combined with methods for cellular resolution calcium imaging, we find that MEC time cells display context-dependent neural activity that emerges with task learning. Through chemogenetic inactivation we find that MEC activity is necessary for learning of context-dependent interval timing behavior. Finally, we find evidence of a common circuit mechanism that could drive sequential activity of both time cells and spatially selective neurons in MEC. Our work suggests that the clock-like firing of MEC time cells can be modulated by learning, allowing the tracking of various temporal structures that emerge through experience.

Acetaminophen (APAP) overdose causes hepatic injury. To investigate potential roles of gut microbiota in APAP-induced liver injury, C57BL/6 mice from Jackson (JAX) or Taconic (TAC) were challenged with APAP. TAC mice were more susceptible to APAP toxicity, and this disappeared upon co-housing of JAX and TAC mice. When the cecum contents from JAX and TAC mice were transplanted into germ-free mice, the mice that received JAX gut microbiota exhibited less toxicity after APAP administration. Unbiased metabolomic analysis using portal vein serum and liver tissue of the mice led to identification of 19 metabolites whose levels differ between JAX and TAC mice as well as between mice transplanted with JAX or TAC gut microbiota, and this includes gut bacteria-derived metabolite phenylpropionic acid (PPA). PPA levels in cecum and portal vein were higher in mice harboring JAX gut microbiota. PPA supplementation in drinking water led to decreased APAP toxicity in TAC mice. This illustrates a gut microbe-liver interaction mediated by a gut bacteria-derived metabolite in modulating drug-induced liver injury.

Background. Tacrolimus exhibits low and variable drug exposure after oral dosing, but the contributing factors remain unclear. We recently reported a positive correlation between fecal abundance of Faecalibacterium prausnitzii and oral tacrolimus dose in kidney transplant patients. Methods. To determine whether F. prausnitzii and other gut abundant bacteria are capable of metabolizing tacrolimus, the bacteria are individually incubated with tacrolimus anaerobically, and appearance of metabolite(s) was monitored using high performance liquid chromatography with UV detector. The major metabolite M1 was isolated and purified, followed by structure elucidation using mass spectrometry and nuclear magnetic resonance spectroscopy. Pharmacological activities of M1 were characterized using human peripheral blood mononuclear cells and yeast. M1 production in stool samples from healthy adults and kidney transplant recipients was measured. Results. Incubation of F. prausnitzii with tacrolimus led to production of two compounds (the major one named M1), which was not observed upon tacrolimus incubation with hepatic microsomes. M1 was found to be a C-9 keto-reduction product of tacrolimus and 15-fold less potent than tacrolimus. Screening of 22 gut bacteria species revealed that most Clostridiales bacteria are extensive metabolizers of tacrolimus. Tacrolimus conversion to M1 was verified in fresh stool samples from two healthy adults. M1 was also detected in the stool samples from kidney transplant recipients who had been taking tacrolimus orally. Conclusions. Gut bacteria metabolism may be a previously unrecognized elimination route of tacrolimus, potentially contributing to the low and variable tacrolimus exposure after oral dosing.