Abstract Oligomeric species populated during α-synuclein aggregation are considered key drivers of neurodegeneration in Parkinson’s disease. However, their structure and the molecular determinants driving their conversion to fibrils remain elusive. In this work, we determined the symmetry and architecture of α-synuclein oligomers, dissecting the conformational properties of individual chains within these toxic assemblies. We demonstrate that the NAC domain is insufficient to promote oligomer to fibril conversion; instead, this transition is controlled by a short α-synuclein N-terminal motif. A missense mutation causing early-onset Parkinson’s disease remodels this N-terminal region conformation, which results in a population of long-lived oligomers less susceptible to disaggregation by the human Hsp70 machinery. Our results provide a structural understanding of oligomer to amyloid conversion and identify targets for therapeutic intervention. One sentence summary α-Synuclein oligomers are symmetric and well-organized particles with a short N-terminal region controlling fibril conversion.

Abstract α-Synuclein aggregation is a key driver of neurodegeneration in Parkinson’s disease and related syndromes. Accordingly, obtaining a molecule that targets α-synuclein pathogenic assemblies with high affinity and selectivity is a long-pursued objective. Here, we have exploited the biophysical properties of toxic oligomers and amyloid fibrils to identify a family of α-helical peptides that bind selectively to these α-synuclein species with low nanomolar affinity, without interfering with the monomeric functional protein. This activity is translated into an unprecedented anti-aggregation potency and the ability to abrogate the oligomers toxicity. With a structure-function relationship in hand, we identified a human peptide expressed in the brain and in the gastrointestinal tract with exceptional binding, antiaggregation, and detoxifying properties, which suggests it might play a protective role against synucleinopathies. The chemical entities we describe here represent a new therapeutic paradigm and are promising tools to assist diagnosis by selectively detecting α-synuclein pathogenic species in biofluids.