Swine acute diarrhea syndrome coronavirus (SADS-CoV) has caused severe intestinal diseases in pigs. It originates from bat coronaviruses HKU2 and has a potential risk of cross-species transmission, raising concerns about its zoonotic potential. Viral entry-related host factors are critical determinants of susceptibility to cells, tissues, or species, and remain to be elucidated for SADS-CoV. Type II transmembrane serine proteases (TTSPs) family is involved in many coronavirus infections and has trypsin-like catalytic activity. Here we examine all 18 members of the TTSPs family through CRISPR-based activation of endogenous protein expression in cells, and find that, in addition to TMPRSS2 and TMPRSS4, TMPRSS13 significantly facilitates SADS-CoV infection. This is confirmed by ectopic expression of TMPRSS13, and specific to trypsin-dependent SADS-CoV. Infection with pseudovirus bearing SADS-CoV spike protein indicates that TMPRSS13 acts at the entry step and is sensitive to serine protease inhibitor Camostat. Moreover, both human and pig TMPRSS13 are able to enhance the cell-cell membrane fusion and cleavage of spike protein. Overall, we demonstrate that TMPRSS13 is another host serine protease promoting the membrane-fusion entry of SADS-CoV, which may expand its host tropism by using diverse TTSPs.

Abstract Spatial high-throughput omics data allow scientists to study gene activity in a tissue sample and map where it occurs at the same time. This enables the possibility to investigate important early cancer-initiating events occur in normal-appearing tissue and gene activities that progress and carry through tumor tissue, as defined by “field effect.” The “field effect” genes are differentially expressed or methylated genes in the spatially resolved high-dimensional datasets with respect to the pathology subtype in each geographical sample across the tissue region. Current statistical methods for spatially resolved genomics data focus on the association of omics data with spatial coordinates without being able to incorporate and test for the association with the sample subtypes. In addition, analytical methods are underdeveloped for spatially resolved multi-omics data integration. We propose a novel statistical frame-work ‘spatial IMIX’ to integratively analyze spatially resolved high-dimensional multi-omics data associated with a specific trait, such as sample subtypes while modeling the spatial correlations between samples and the inter-data-type correlations between omics data simultaneously. Through extensive simulations, spatial IMIX demonstrated well-controlled type I error, great power by relaxing the independence assumptions between data types, model selection features, and the ability to control FDR across data types. Data applications to a geographically annotated tissue area of bladder cancer discovered cancer-initiating gene activities and revealed interesting fundamental biological mechanisms through path-way analysis. We have implemented our method in R package ‘spatialimix’ available at https://github.com/ziqiaow/spatialimix .

Polygenic risk scores (PRS) are rapidly emerging as aggregated measures of disease-risk associated with many genetic variants. Understanding the interplay of PRS with environmental factors is critical for interpreting and applying PRS in a wide variety of settings. We develop an efficient method for simultaneously modeling gene-environment correlations and interactions using PRS in case-control studies. We use a logistic-normal regression modeling framework to specify the disease risk and PRS distribution in the underlying population and propose joint inference across the two models using the retrospective likelihood of the case-control data. Extensive simulation studies demonstrate the flexibility of the method in trading-off bias and efficiency for the estimation of various model parameters compared to the standard logistic regression or a case-only analysis for gene-environment interactions, or a control-only analysis for gene-environment correlations. Finally, using simulated case-control datasets within the UK Biobank study, we demonstrate the power of the proposed method for its ability to recover results from the full prospective cohort for the detection of an interaction between long-term oral contraceptive use and PRS on the risk of breast cancer. This method is computationally efficient and implemented in a user-friendly R package.

Abstract Motivation Integrative genomic analysis is a powerful tool to study the biological mechanisms underlying a complex disease or trait across multiplatform high-dimensional data, such as DNA methylation, copy number variation (CNV), and gene expression. It is common to perform large-scale genome-wide association analysis of an outcome for each data type separately and combine the results ad hoc , leading to loss of statistical power and uncontrolled overall false discovery rate (FDR). Results We propose a multivariate mixture model framework (IMIX) that integrates multiple types of genomic data and allows examining and relaxing the commonly adopted conditional independence assumption. We investigate across-data-type FDR control in IMIX, and show the gain in lower misclassification rates at controlled over-all FDR compared with established individual data type analysis strategies, such as Benjamini-Hochberg FDR control, the q-value, and the local FDR control by extensive simulations. IMIX features statistically-principled model selection, FDR control, and computational efficiency. Applications to the Cancer Genome Atlas (TCGA) data provide novel multi-omic insights into the luminal/basal subtyping of bladder cancer and the prognosis of pancreatic cancer. Availability and implementation We have implemented our method in R package “IMIX” with instructions and examples available at https://github.com/ziqiaow/IMIX .

ABSTRACT We used whole-organ mapping to study loco-geographic molecular changes in evolution of human bladder cancer from mucosal field effects. The integrative multi-platform analyses based on genome-wide RNA sequencing, methylation, copy number variations, and whole exome sequencing identified over 100 dysregulated canonical pathways involving immunity, tissue differentiation and transformation as initiators of bladder carcinogenesis. Widespread dysregulation of interleukin signaling was the dominant change signifying the important role of inflammation and immunity in the incipient phases of urothelial carcinogenesis. The analyses of mutational patterns identified three types of mutations based on their geographic distribution and variant allele frequencies. The most common were low frequency subclonal mutations restricted to individual mucosal samples which were the progeny of their respective uroprogenitor cells. The two additional types of mutations were associated with clonal expansion and involved large areas of bladder mucosa. The first group referred to as α mutations, showed a low mutational frequency across the mucosa. The second group referred to as β mutations increased in their frequencies with disease progression and a large proportion of them represented mutated transcriptional regulators controlling proliferation. Time modeling revealed that bladder carcinogenesis is spanning 10-15 years and can be divided into dormant and progressive phases. The progressive phase lasted 1-2 years and was primarily driven by β mutations with high proliferative advantage. This is the first detailed molecular characterization of mucosal field effects initiating bladder carcinogenesis on the whole-organ scale. It provides novel insights into incipient phases of bladder carcinogenesis and biomarkers for early detection of bladder cancer as well as targets for preventive therapies.

Polygenic risk scores (PRS) are rapidly emerging as a way to measure disease risk by aggregating multiple genetic variants. Understanding the interplay of PRS with environmental factors is critical for interpreting and applying PRS in a wide variety of settings. We develop an efficient method for simultaneously modeling gene-environment correlations and interactions using PRS in case control studies. We use a logistic-normal regression modeling framework to specify the disease risk and PRS distribution in the underlying population and propose joint inference across the two models using the retrospective likelihood of the case-control data. Extensive simulation studies demonstrate the flexibility of the method in trading-off bias and efficiency for the estimation of various model parameters compared to the standard logistic regression or a case-only analysis for gene-environment interactions, or a control-only analysis for gene-environment correlations. Finally using simulated case-control data sets within the UK Biobank study, we demonstrate the power of our method for its ability to recover results from the full prospective cohort for the detection of an interaction between long-term oral contraceptive use and PRS on the risk of breast cancer. This method is computationally efficient and implemented in a user-friendly R package.

The sarcomatoid variant of urothelial bladder cancer (SARC) displays a high propensity for distant metastasis and is associated with short survival. We report a comprehensive genomic analysis of 28 cases of SARCs and 84 cases of conventional urothelial carcinomas (UCs), with the TCGA cohort of 408 muscle-invasive bladder cancers serving as the reference. SARCs showed a distinct mutational landscape with enrichment of TP53, RB1, and PIK3CA mutations. They were related to the basal molecular subtype of conventional UCs and could be divided into epithelial/basal and more clinically aggressive mesenchymal subsets based on TP63 and its target genes expression levels. Other analyses revealed that SARCs are driven by downregulation of homotypic adherence genes and dysregulation of cell cycle and EMT networks, and nearly half exhibited a heavily infiltrated immune phenotype. Our observations have important implications for prognostication and the development of more effective therapies for this highly lethal variant of bladder cancer.