TC
Tom Cupedo
Author with expertise in Natural Killer Cells in Immunity
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
11
(64% Open Access)
Cited by:
2,843
h-index:
40
/
i10-index:
62
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Interleukin-22 promotes intestinal-stem-cell-mediated epithelial regeneration

Caroline Lindemans et al.Dec 1, 2015
Epithelial regeneration is critical for barrier maintenance and organ function after intestinal injury. The intestinal stem cell (ISC) niche provides Wnt, Notch and epidermal growth factor (EGF) signals supporting Lgr5(+) crypt base columnar ISCs for normal epithelial maintenance. However, little is known about the regulation of the ISC compartment after tissue damage. Using ex vivo organoid cultures, here we show that innate lymphoid cells (ILCs), potent producers of interleukin-22 (IL-22) after intestinal injury, increase the growth of mouse small intestine organoids in an IL-22-dependent fashion. Recombinant IL-22 directly targeted ISCs, augmenting the growth of both mouse and human intestinal organoids, increasing proliferation and promoting ISC expansion. IL-22 induced STAT3 phosphorylation in Lgr5(+) ISCs, and STAT3 was crucial for both organoid formation and IL-22-mediated regeneration. Treatment with IL-22 in vivo after mouse allogeneic bone marrow transplantation enhanced the recovery of ISCs, increased epithelial regeneration and reduced intestinal pathology and mortality from graft-versus-host disease. ATOH1-deficient organoid culture demonstrated that IL-22 induced epithelial regeneration independently of the Paneth cell niche. Our findings reveal a fundamental mechanism by which the immune system is able to support the intestinal epithelium, activating ISCs to promote regeneration.
0
Citation894
0
Save
41

An IL-1β driven neutrophil-stromal cell axis fosters a BAFF-rich microenvironment in multiple myeloma

Madelon Jong et al.Mar 5, 2023
Summary The bone marrow permanently harbors high numbers of neutrophils, and a tumor-supportive bias of these cells could significantly impact bone marrow-confined malignancies. In multiple myeloma, the bone marrow is characterized by inflammatory stromal cells with the potential to influence neutrophils. We investigated myeloma-associated alterations in marrow neutrophils and the impact of stromal inflammation on neutrophil function. Mature neutrophils in myeloma marrow are activated and tumor-supportive, transcribing increased levels of IL-1β, and myeloma cell survival factor BAFF. Interactions with inflammatory stromal cells can induce neutrophil activation, including BAFF secretion, in a STAT3-dependent manner and once activated, neutrophils gain the ability to reciprocally induce stromal activation. After first-line myeloid-depleting treatment, patient bone marrow retains residual stromal inflammation and newly-formed neutrophils are reactivated. Combined, we identify a neutrophil-stromal cell feed-forward loop driving tumor-supportive inflammation that persists after treatment and warrants novel strategies to target both stromal and immune microenvironments in multiple myeloma.
41
Citation1
0
Save
1

Single-cell transcriptomic analysis of NK cell dynamics in myeloma patients reveal persistent reduction of cytotoxic NK cells from diagnosis to relapse

Sabrin Tahri et al.Jul 7, 2023
Abstract Natural killer (NK) cells mediate the cytotoxic immune response against multiple myeloma and are important effector cells in immune therapies through antibody-dependent cellular cytotoxicity. Here, we used single-cell transcriptomics, flow cytometry and functional assays to investigate the bone marrow NK cell compartment of myeloma patients at diagnosis, during treatment and after relapse. The bone marrow of myeloma patients is characterized by a reduction in conventional cytotoxic NK cells that persists throughout treatment. We show in 20% of newly diagnosed myeloma patients that an altered balance between cytotoxic and cytokine-producing NK cells translates into a reduced cytotoxic ability in response to therapeutic antibodies. The relative loss of cytotoxic NK cells persists at relapse and is accompanied by an expansion of IFN-responsive NK cells. These findings reveal previously unappreciated alterations in bone marrow NK cell composition and highlight the importance of understanding the bone marrow immune system in patients receiving immunotherapies. Statement of significance The bone marrow of multiple myeloma patients is characterized by a persistent reduction in cytotoxic CD56 dim NK cells, accompanied by inferior in vitro responses to therapeutic antibodies at diagnosis and an increase in IFN-responsive NK cells at relapse. These findings highlight the importance of understanding the BM microenvironment in multiple myeloma patients receiving immunotherapies.
0

Interferon gamma‐mediated prevention of tumor progression in a mouse model of multiple myeloma

Zoltán Kellermayer et al.Dec 1, 2024
Abstract Malignant plasma cells in multiple myeloma patients reside in the bone marrow and continuously interact with local immune cells. Progression and therapy response are influenced by this immune environment, highlighting the need for a detailed understanding of endogenous immune responses to malignant plasma cells. Here we used the 5TGM1 murine transfer model of multiple myeloma to dissect early immune responses to myeloma cells. We modeled stable and progressive disease by transferring 5TGM1 murine myeloma cells into C57Bl/6 mice and KaLwRij mice, respectively. We used flow cytometry and single‐cell and bulk transcriptomic analyses to characterize differential immune responses in stable and progressive disease. Transfer of 5TGM1 cells in C57Bl/6 mice led to stable disease with low tumor burden in a subset of animals. Stable disease was associated with sustained activation and expansion of NK cells, ILC1, and CD8 + T cells, a response that was lost upon disease progression. Single‐cell RNA‐sequencing of immune cells and bulk RNA sequencing of immune and mesenchymal stromal cells implicated the activation of interferon responses as a central immune pathway during stable disease. Experimentally, neutralization of IFNγ significantly increased myeloma development and progression in C57Bl/6 mice, testifying to the importance of this pathway in early disease control. In conclusion, we provide a framework for studying immune responses to multiple myeloma progression in immunocompetent and genetically modifiable mice and highlight the importance of bone marrow immunity in tumor control.
1

Immune-mediated tumor control in the 5TGM1 transfer model of multiple myeloma

Zoltán Kellermayer et al.Jan 20, 2023
Abstract Multiple myeloma is a disease of malignant plasma cells residing in the bone marrow, where interactions with local immune cells are thought to contribute to disease pathobiology. However, since a multiple myeloma diagnosis is virtually always preceded by an asymptomatic precursor phase, identifying early alterations in the bone marrow micro-environment following occupation by multiple myeloma cells remains challenging. Here we used the 5TGM1 transfer model of murine myeloma in combination with myeloma-permissive KaLwRij mice and myeloma-resistant C57Bl/6 mice and hypothesized that differential sensitivity to myeloma in these HLA-identical mouse strains has an immunological basis and might allow for dissection of early immune responses to myeloma cells. Using flow cytometry and single-cell RNA sequencing we show that C57Bl/6 mice can restrain tumor growth for prolonged periods, associated with activation of cytotoxic immune responses that were absent from KaLwRij mice. Transcriptional analysis of immune cells and stromal cells identified a central role for IFN-signaling in tumor containment, and antibody-mediated neutralization of IFNγ increased both incidence and outgrowth of multiple myeloma in C57Bl/6 mice. Together these findings highlight the ability of a fully functional immune system to control multiple myeloma progression in an IFNγ−dependent manner and suggest that transfer of 5TGM1 cells into parental C57Bl/6 mice can serve as a faithful model to track anti-myeloma immune responses in immune competent and genetically modifiable mice.
1

Deconvolution Of Hematopoietic Stem/Progenitor Cell Signaling Predicts Inflammatory Niche Remodeling To Be A Determinant Of Tissue Failure And Outcome In Human AML

Lanpeng Chen et al.May 7, 2023
ABSTRACT Cancer initiation is orchestrated by interplay between tumor-initiating cells and their stromal/immune environment. Here, by adapted scRNAsequencing, we decipher the predicted signaling between tissue-resident hematopoietic stem/progenitor cells (HSPCs) and their neoplastic counterparts with their native niches in the human bone marrow. LEPR + stromal cells are identified as central regulators of hematopoiesis through predicted interactions with all cells in the marrow. Inflammatory niche remodeling and the resulting deprivation of critical HSPC regulatory factors is predicted to repress distinct high-output HSC subsets in NPM1 -mutated AML, with relative resistance of clonal cells. Stromal gene signatures reflective of niche remodeling are associated with reduced relapse rates and favorable outcome after chemotherapy, across all genetic risk categories. Elucidation of the intercellular signaling defining human AML, thus, predicts that inflammatory remodeling of stem cell niches drives tissue repression and clonal selection, but may pose a vulnerability for relapse-initiating cells in the context of chemotherapeutic treatment. statement of significance Tumor-promoting inflammation is considered an enabling characteristic of tumorigenesis, but mechanisms remain incompletely understood. By deciphering the predicted signaling between tissue-resident stem cells and their neoplastic counterparts with their environment, we identify inflammatory remodeling of stromal niches as a determinant of normal tissue repression and clinical outcome in human AML. Key points A comprehensive taxonomy of the predicted interactions between LEPR + stromal niches, HSPCs and adaptive/innate immune cells in the human NBM. Inflammation-associated decline of stromal niches in AML represses residual normal hematopoiesis with relative resistance of leukemic cells. Inflammatory decline of stromal niches is associated with reduced relapse risk and favorable outcome.
Load More