Abstract The pro-inflammatory state of macrophages is crucial in conferring its role in combating tumor cells. That state is closely associated with metabolic reprogramming. Here we identified key metabolic genes regulating macrophage pro-inflammatory activation in a pooled metabolic gene knockout CRISPR screen. We found that KEAP1 a nd ACOD1 are strong regulators of the pro-inflammatory state, and therefore developed human ACOD1 knockout macrophages with our induced pluripotent stem cell-derived CAR-macrophage (CAR-iMAC) platform. The engineered iMACs showed stronger and more persistent polarization toward the pro-inflammatory state, more ROS production, and more potent phagocytosis and cytotoxic functions against cancer cells in vitro . Upon transplantation to ovarian or pancreatic cancer mouse models, ACOD1 depleted CAR-iMACs exhibited enhanced capacity in repressing tumors in vivo and prolonged the lifespan of mice. In addition, combining ACOD1- depleted CAR-iMACs with immune check point inhibitors (ICIs), such as the anti-CD47 antibody or anti-PD1 antibody resulted in stronger tumor suppressing effect. Mechanistically, the depletion of ACOD1 reduced the immunometabolite itaconate, allowing KEAP1 to prevent NRF2 from entering the nucleus to activate the anti-inflammatory program. This study demonstrates that ACOD1 is a new myeloid target for cancer immunotherapy and metabolically engineered human iPSC-derived CAR-iMACs exhibit enhanced polarization and anti-tumor functions in adoptive cell transfer therapies.

Cancer is a major public health concern and the second leading cause of death worldwide. Various studies have reported the use of serum microRNAs (miRNAs) as non-invasive biomarkers for cancer detection. However, large-scale pan-cancer studies based on serum miRNAs have been relatively scarce.

HIV/AIDS has emerged as a nationwide epidemic and has taken the forefront position as the primary infectious killer of adults in China. The control and prevention of the disease have been hampered by a weak link in the form of heterosexual transmission. However, conventional intervention measures have demonstrated suboptimal efficacy in reducing the incidence of new HIV infections. In light of the current epidemiological characteristics, we have developed and executed an innovative intervention model known as the Joint Prevention and Control Mechanism of the 'CDC-Public Security Bureau-NGO'. The purpose of this research is to assess the impact of this model on the AIDS awareness, HIV infection rates, sexual behavior, and associated factors among female sex workers and elderly clients. Through the provision of robust evidence of the efficacy of this innovative model, we seek to advocate for its implementation in future interventions.

Abstract Hydrogen peroxide is the preeminent chemical weapon that organisms use for combat. Individual cells rely on conserved defenses to prevent and repair peroxide-induced damage, but whether similar defenses might be coordinated across cells in animals remains poorly understood. Here, we identify a neuronal circuit in the nematode Caenorhabditis elegans that processes information perceived by two sensory neurons to control the induction of hydrogen-peroxide defenses in the organism. We found that catalases produced by Escherichia coli , the nematode’s food source, can deplete hydrogen peroxide from the local environment and thereby protect the nematodes. In the presence of E. coli , the nematode’s neurons signal via TGFβ-insulin/IGF1 relay to target tissues to repress expression of catalases and other hydrogen-peroxide defenses. This adaptive strategy is the first example of a multicellular organism modulating its defenses when it expects to freeload from the protection provided by molecularly orthologous defenses from another species.

Abstract Nucleolus is the organelle for ribosome biogenesis and for sensing various types of stress. Its role in regulating stem cell fate is unclear. Here, we present multiple lines of evidence that nucleolar stress induced by interfering rRNA biogenesis can drive 2-cell stage embryo-like (2C-like) transcriptional program and induce an expanded 2C-like cell population in mouse embryonic stem (mES) cells. Mechanistically, the nucleolar integrity mediated by rRNA biogenesis maintains the normal liquid-liquid phase separation (LLPS) of nucleolus and the formation of peri-nucleolar heterochromatin (PNH). Upon rRNA biogenesis defect, the natural LLPS of nucleolus is disrupted, causing dissociation of NCL/TRIM28 complex from PNH and changes of epigenetic states and reorganization of the 3D structure of PNH, which leads to Dux , a 2C program transcription factor gene, to be released from the PNH region and activation of 2C-like program. Correspondingly, embryos with rRNA biogenesis defect are incompatible to develop from 2-cell (2C) to 4-cell embryos, with delayed repression of 2C/ERV genes and a transcriptome skewed toward earlier cleavage embryo signatures. Our results highlight that rRNA-mediated nucleolar integrity and 3D structure reshaping of PNH compartment regulates the fate transition of mES cells to 2C-like cells, and that rRNA biogenesis is a critical regulator during the 2-cell-to-4-cell transition of murine pre-implantation embryo development.

Summary Hydrogen peroxide (H 2 O 2 ) is the most common chemical threat that organisms face. Here, we show that H 2 O 2 alters the bacterial food preference of Caenorhabditis elegans , enabling the nematodes to find a safe environment with food. H 2 O 2 induces the nematodes to leave food patches of laboratory and microbiome bacteria when those bacterial communities have insufficient H 2 O 2 -degrading capacity. The nematode’s behavior is directed by H 2 O 2 -sensing neurons that promote escape from H 2 O 2 and by bacteria-sensing neurons that promote attraction to bacteria. However, the input for H 2 O 2 -sensing neurons is removed by bacterial H 2 O 2 -degrading enzymes and the bacteria-sensing neurons’ perception of bacteria is prevented by H 2 O 2 . The resulting cross-attenuation provides a general mechanism that ensures the nematode’s behavior is faithful to the lethal threat of hydrogen peroxide, increasing the nematode’s chances of finding a niche that provides both food and protection from hydrogen peroxide.

Abstract Despite the advancements in treatment strategies, the long-term survival of hepatocellular carcinoma (HCC) is still pessimistic. Therefore, understanding the mechanisms of hepatocellular carcinoma may offer substantial benefits for patients. Our previous research has revealed that Hornerin promoted HCC progression by regulating the AKT signaling pathway. To investigate the upstream regulatory mechanism, the results from RNA Immunoprecipitation and RNA pull-down indicated that the specific region of circIPP2A2 interacted with Hornerin. Additionally, patients with circIPP2A2 upregulation exhibited a poorer survival outcome following surgery compared to the cases with downregulated circIPP2A2. After the structure verification of circIPP2A2, loss-of-function studies using a lentiviral vector revealed that circIPP2A2 downregulation significantly inhibited HCC tumorigenesis and progression both in vitro and in vivo. Mechanistically, the m7G-MeRIP results demonstrated significant enrichment of circIPP2A2. Subsequent studies validated that METTL1 influenced the stability of circIPP2A2 and its binding affinity with Hornerin. Immunoprecipitation and immunofluorescence indicated that circIPP2A2 served as a molecular scaffold to facilitate Hornerin to interact with PI3K. In conclusion, our findings reveal that circIPP2A2, regulated by N7-methylguanosine modification, promotes malignant behaviors in HCC by serving as a molecular scaffold in modulating the Hornerin/PI3K/AKT/GSK3β axis. Targeting circIPP2A2 may be a promising therapeutic strategy for patients with HCC.

Background: Reliable, noninvasive tools to diagnose at-risk metabolic dysfunction–associated steatohepatitis (MASH) are urgently needed to improve management. We developed a risk stratification score incorporating proteomics-derived serum markers with clinical variables to identify high-risk patients with MASH (NAFLD activity score >4 and fibrosis score >2). Methods: In this 3-phase proteomic study of biopsy-proven metabolic dysfunction–associated steatotic fatty liver disease, we first developed a multi-protein predictor for discriminating NAFLD activity score >4 based on SOMAscan proteomics quantifying 1305 serum proteins from 57 US patients. Four key predictor proteins were verified by ELISA in the expanded US cohort (N = 168) and enhanced by adding clinical variables to create the 9-feature MASH Dx score, which predicted MASH and also high-risk MASH (F2+). The MASH Dx score was validated in 2 independent, external cohorts from Germany (N = 139) and Brazil (N = 177). Results: The discovery phase identified a 6-protein classifier that achieved an AUC of 0.93 for identifying MASH. Significant elevation of 4 proteins (THBS2, GDF15, SELE, and IGFBP7) was verified by ELISA in the expanded discovery and independently in the 2 external cohorts. MASH Dx score incorporated these proteins with established MASH risk factors (age, body mass index, ALT, diabetes, and hypertension) to achieve good discrimination between MASH and metabolic dysfunction–associated steatotic fatty liver disease without MASH (AUC: 0.87—discovery; 0.83—pooled external validation cohorts), with similar performance when evaluating high-risk MASH F2-4 (vs. MASH F0-1 and metabolic dysfunction–associated steatotic fatty liver disease without MASH). Conclusions: The MASH Dx score offers the first reliable noninvasive approach combining novel, biologically plausible ELISA-based fibrosis markers and clinical parameters to detect high-risk MASH in patient cohorts from the United States, Brazil, and Europe.

The symptoms of Alzheimer's disease (AD) are the deposition of beta-amyloid plaques and chronic neuroinflammation caused by microglia. Its pathological process is closely related to microglia. Microglia have innated immune memory (IIM) and have different roles that vary with animal models of neurodegenerative diseases such as AD. However, how IIM-mediated microglia function is well validated in the 5*FAD model. We want to know if lipopolysaccharide (LPS)-induced IIM in the preclinical period of AD alters microglia polarization. We did this by injecting LPS into 5*FAD mice at 6 weeks (before plaque formation). After 140 days, we assessed microglia polarization and activation of the Rho/ROCK pathway and NF-B pathway in 5*FAD-initiated and non-initiated mice. Furthermore, the activation of them in microglia was also evaluated. ROCK2 was overexpressed in primary microglia by lentivirus transfection. Then, ROCK2 overexpression model was constructed by CRISPR/Cas9 based on 5*FAD mice. Cross with Tmem119-CreERT2 mice to obtain microglia overexpressing ROCK2 mice. The activation of microglia, and these two pathways were evaluated after LPS-induced IIM. Our expected result is that LPS-induced IIM changes microglial polarization from M1 to M2 by the inhibition of them. The paper only provides theoretical experiment design and possible results about alterations in microglia polarization and their mechanisms after LPS priming stimulates innate immune memory, which needs further research in its mechanisms. Suggestions for more long-term effects and potential therapeutic applications in humans also has been listed for reference