Diversity drives excellence. Diversity enhances innovation in biomedical sciences and, as it relates to novel findings and treatment of diverse populations, in the field of infectious diseases. There are many obstacles to achieving diversity in the biomedical workforce, which create challenges at the levels of recruitment, retention, education, and promotion of individuals. Here we present the challenges, opportunities, and suggestions for the field, institutions, and individuals to adopt in mitigating bias and achieving greater levels of equity, representation, and excellence in clinical practice and research. Our findings provide optimism for a bright future of fair and collaborative approaches that will enhance the power of our biomedical workforce.

Abstract Background There are limited data regarding the clinical impact of coronavirus disease 2019 (COVID-19) on people living with human immunodeficiency virus (PLWH). In this study, we compared outcomes for PLWH with COVID-19 to a matched comparison group. Methods We identified 88 PLWH hospitalized with laboratory-confirmed COVID-19 in our hospital system in New York City between 12 March and 23 April 2020. We collected data on baseline clinical characteristics, laboratory values, HIV status, treatment, and outcomes from this group and matched comparators (1 PLWH to up to 5 patients by age, sex, race/ethnicity, and calendar week of infection). We compared clinical characteristics and outcomes (death, mechanical ventilation, hospital discharge) for these groups, as well as cumulative incidence of death by HIV status. Results Patients did not differ significantly by HIV status by age, sex, or race/ethnicity due to the matching algorithm. PLWH hospitalized with COVID-19 had high proportions of HIV virologic control on antiretroviral therapy. PLWH had greater proportions of smoking (P < .001) and comorbid illness than uninfected comparators. There was no difference in COVID-19 severity on admission by HIV status (P = .15). Poor outcomes for hospitalized PLWH were frequent but similar to proportions in comparators; 18% required mechanical ventilation and 21% died during follow-up (compared with 23% and 20%, respectively). There was similar cumulative incidence of death over time by HIV status (P = .94). Conclusions We found no differences in adverse outcomes associated with HIV infection for hospitalized COVID-19 patients compared with a demographically similar patient group.

Abstract The central nervous system (CNS) is a major human immunodeficiency virus type 1 reservoir. Microglia are the primary target cell of HIV-1 infection in the CNS. Current models have not allowed the precise molecular pathways of acute and chronic CNS microglial infection to be tested with in vivo genetic methods. Here, we describe a novel humanized mouse model utilizing human-induced pluripotent stem cell-derived microglia to xenograft into murine hosts. These mice are additionally engrafted with human peripheral blood mononuclear cells that served as a medium to establish a peripheral infection that then spread to the CNS microglia xenograft, modeling a trans-blood-brain barrier route of acute CNS HIV-1 infection with human target cells. The approach is compatible with iPSC genetic engineering, including inserting targeted transgenic reporter cassettes to track the xenografted human cells, enabling the testing of novel treatment and viral tracking strategies in a comparatively simple and cost-effective way vivo model for neuroHIV. Importance Our mouse model is a powerful tool for investigating the genetic mechanisms governing CNS HIV-1 infection and latency in the CNS at a single-cell level. A major advantage of our model is that it uses iPSC-derived microglia, which enables human genetics, including gene function and therapeutic gene manipulation, to be explored in vivo , which is more challenging to study with current hematopoietic stem cell-based models for neuroHIV. Our transgenic tracing of xenografted human cells will provide a quantitative medium to develop new molecular and epigenetic strategies for reducing the HIV-1 latent reservoir and to test the impact of therapeutic inflammation-targeting drug interventions on CNS HIV-1 latency.

Purinergic receptors detect extracellular ATP and promote inflammatory processes. Emerging literature has demonstrated that inhibition of these proinflammatory receptors can block HIV-1 productive infection. The specificity of receptor type and mechanism of interaction has not yet been determined. Here we characterize the inhibitory activity of P2X1 receptor antagonists, NF279 and NF449 in cell lines, primary cells, and in a variety of envelope clades. NF279 and NF449 blocked productive infection at the level of viral membrane fusion with a range of inhibitory activities against different HIV-1 envelopes. A mutant virus carrying a truncation deletion of the C-terminal tail of HIV-1 envelope (Env) glycoprotein 41 (gp41) showed reduced sensitivity to P2X1 antagonists, indicating that the sensitivity of inhibition by these molecules is modulated by Env conformation. By contrast, a P2X7 antagonist, A438079, had limited effect on productive infection and fusion. Inhibition with NF449 interfered with the ability of the V1V2 targeted broadly neutralizing antibody PG9 to block productive infection, suggesting that these drugs may antagonize HIV-1 Env at gp120 V1V2 to block viral membrane fusion. Our observations indicate that P2X1 antagonism can inhibit HIV-1 replication at the level of viral membrane fusion through interaction with Env. Future studies will probe the nature of these compounds in inhibiting HIV-1 fusion and in development of a different class of small molecules to block HIV-1 entry.

HIV-1 infection, even with effective antiretroviral therapy (ART), is associated with chronic inflammation and immune dysfunction, contributing to long-term health complications. Nicotine use, prevalent among people with HIV (PWH), is known to exacerbate immune activation and disease progression, but the precise biological mechanisms remain to be fully understood. This study sought to uncover the synergistic effects of HIV-1 infection and nicotine on immune cell function, focusing on beneficial insights into NLRP3 inflammasome activation, oxidative stress, and mitochondrial pathways.

HIV-1 causes a persistent infection of the immune system that is associated with chronic comorbidities. The mechanisms that underlie this inflammation are poorly understood. Emerging literature has implicated pro-inflammatory purinergic receptors and downstream signaling mediators in HIV-1 infection. This study probed whether inhibitors of purinergic receptors would reduce HIV-1 infection and HIV-1 stimulated inflammation. A human ex vivo human tonsil histo-culture infection model was developed to support HIV-1 productive infection and stimulated inflammatory cytokine interleukin-1 beta (IL-1β) and immunosuppressive cytokine, interleukin-10 (IL-10). This study tests whether inhibitors of purinergic receptors would reduce HIV-1 infection and HIV-1 stimulated inflammation. The purinergic P2X1 receptor antagonist, NF449, the purinergic P2X7 receptor antagonists, A438079, and azidothymidine (AZT) were tested in HIV-1 infected human tonsil explants to compare inhibition of HIV-1 infection and HIV-stimulated inflammatory cytokine production. All drugs limited HIV-1 productive infection but P2X-selective antagonists (NF449, and A438079) significantly lowered HIV-stimulated IL-10 and IL-1β. We further observed that P2X1- and P2X7-selective antagonists can act differentially as inhibitors of both HIV-1 infection and HIV-1-stimulated inflammation. Our findings highlight the differential effects of HIV-1 on inflammation in peripheral blood as compared to lymphoid tissue. For the first time, we demonstrate that P2X-selective antagonists act differentially as inhibitors of both HIV-1 infection and HIV-1-stimulated inflammation. Drugs that block these pathways can have independent inhibitory activities against HIV-1 infection and HIV-induced inflammation.

Abstract Purpose This study describes the structure and timing of the clinical education components of MD-PhD programs to illustrate how variations in preclerkship curriculum correlate with the opportunity for early clinical exposure and other key program characteristics. Method A survey was disseminated to U.S. MD-PhD programs on May 25, 2022, asking about the preclerkship curriculum length (long [> 18 months], medium [13-18 months], or short [12 months]), United States Medical Licensing Examination Step 1 timing (relative to the PhD training and clerkships), and opportunity for clerkships before the PhD phase. This survey was supplemented with data from publicly available sources to include 92 MD-PhD programs. Results This study found a wide range of MD-PhD clinical curricula. A strong association was found between shorter preclerkship curriculum length and the opportunity for clerkships before the PhD (10 of 50 programs [20%] with long preclerkship curriculum, 19 of 35 programs [54%] with medium preclerkship curriculum, and 7 of 7 programs [100%] with short preclerkship curriculum, P < .001). Variations in United States Medical Licensing Examination Step 1 timing also exist based on preclerkship curriculum length and the opportunity for clerkships before the PhD. Shorter preclerkship curriculum length was associated with National Institutes of Health funding of the MD-PhD program (20 [40%] of long, 25 [69%] of medium, and 6 [86%] of short preclerkship curricula, P = .006) and larger MD-PhD program size (35 students with long, 70 with medium, and 86 with short preclerkship curricula, P < .001). Preclerkship curriculum length was not associated with public vs private medical schools, although the West had shorter preclerkship curricula. Conclusions This study underscores the need for collaborative efforts to gain insights into the effectiveness and implications of educational interventions in MD-PhD programs, ultimately informing future training strategies and policies.