ABSTRACT Mosaic mutations in blood are common with increasing age and are prognostic markers for cancer, cardiovascular dysfunction and other diseases. This group of acquired mutations include megabase-scale mosaic chromosomal alterations (mCAs). These large mutations have mainly been surveyed using SNP array data from individuals of European (EA) or Japanese genetic ancestry. To gain a better understanding of mCA rates and associated risk factors in genetically diverse populations, we surveyed whole genome sequencing data from 67,390 individuals, including 20,132 individuals of African ancestry (AA), and 7,608 of Hispanic ancestry (HA) with deep (30X) whole genome sequencing data from the NHLBI Trans Omics for Precision Medicine (TOPMed) program. We adapted an existing mCA calling algorithm for application to WGS data, and observed higher sensitivity with WGS data, compared with array-based data, in uncovering mCAs at low mutant cell fractions. As in previous reports, we observed a strong association with age and a non-uniform distribution of mCAs across the genome. The presence of autosomal (but not chromosome X) mCAs was associated with an increased risk of both lymphoid and myeloid malignancies. After adjusting for age, we found that individuals of European ancestry have the highest rates of autosomal mCAs, mirroring the higher rate of leukemia in this group. Our analysis also uncovered higher rates of chromosome X mCAs in AA and HA compared to EA, again after adjusting for age. Germline variants in ATM and MPL showed strong associations with mCAs in cis , including ancestry specific variants. And rare variant gene-burden analysis confirmed the association of putatively protein altering variants in ATM and MPL with mCAs in cis . Individual rare variants in DCPS, ADM17, PPP1R16B , and TET2 were all associated with autosomal mCAs and rare variants in OR4C16 were associated with chromosome X mCAs in females. There was significant enrichment of co-occurrence of CHIP mutations and mCAs both altering cancer associated genes TET2, DNMT3A, JAK2, CUX1 , and TP53 . Overall, our study demonstrates that rates of mCAs differ across populations and that rare inherited germline variants are strongly associated with mCAs across genetically diverse populations. These results strongly motivate further studies of mCAs in under-represented populations to better understand the causes and consequences of this class of somatic variation.

Most gene expression and alternative splicing quantitative trait loci (eQTL/sQTL) studies have been biased toward European ancestry individuals. Here, we performed eQTL and sQTL analyses using TOPMed whole-genome sequencing-derived genotype data and RNA-sequencing data from stored peripheral blood mononuclear cells in 1,012 African American participants from the Jackson Heart Study (JHS). At a false discovery rate of 5%, we identified 17,630 unique eQTL credible sets covering 16,538 unique genes; and 24,525 unique sQTL credible sets covering 9,605 unique genes, with lead QTL at P < 5e-8. About 24% of independent eQTLs and independent sQTLs with a minor allele frequency > 1% in JHS were rare (minor allele frequency < 0.1%), and therefore unlikely to be detected, in European ancestry individuals. Finally, we created an open database, which is freely available online, allowing fast query and bulk download of our QTL results.

Most gene expression and alternative splicing quantitative trait loci (eQTL/sQTL) studies have been biased toward European ancestry individuals. Here, we performed eQTL and sQTL analysis using TOPMed whole genome sequencing-derived genotype data and RNA sequencing data from stored peripheral blood mononuclear cells in 1,012 African American participants from the Jackson Heart Study (JHS). At a false discovery rate (FDR) of 5%, we identified 4,798,604 significant eQTL-gene pairs, covering 16,538 unique genes; and 5,921,368 sQTL-gene-cluster pairs, covering 9,605 unique genes. About 31% of detected eQTL and sQTL variants with a minor allele frequency (MAF) > 1% in JHS were rare (MAF < 0.1%), and therefore unlikely to be detected, in European ancestry individuals. We also generated 17,630 eQTL credible sets and 24,525 sQTL credible sets for genes (gene-clusters) with lead QTL p < 5e-8. Finally, we created an open database, which is freely available online, allowing fast query and bulk download of our QTL results.

Abstract Background Global life expectancy is rising, with the 60 + age group projected to hit 2 billion by 2050. Aging impacts the immune system. A notable marker of immune system aging is the presence of Aging-Related Immune Cell Phenotypes (ARIPs). Despite their importance, links between immune cell phenotypes including ARIPs and mortality are underexplored. We prospectively investigated 16 different immune cell phenotypes using flow cytometry and IL-6 in relation to survival outcome among dementia-free Framingham Heart Study (FHS) offspring cohort participants who attended the seventh exam (1998–2001). Results Among 996 participants (mean age 62 years, range 40 to 88 years, 52% female), the 19-year survival rate was 65%. Adjusting for age, sex, and cytomegalovirus (CMV) serostatus, higher CD4/CD8 and Tc17/CD8 + Treg ratios were significantly associated with lower all-cause mortality (HR: 0.86 [0.76–0.96], 0.84 [0.74–0.94], respectively), while higher CD8 regulatory cell levels (CD8 + CD25 + FoxP3 +) were associated with increased all-cause mortality risk (HR = 1.17, [1.03–1.32]). Elevated IL-6 levels correlated with higher all-cause, cardiovascular, and non-cardiovascular mortality (HR = 1.43 [1.26–1.62], 1.70 [1.31–2.21], and 1.36 [1.18–1.57], respectively). However, after adjusting for cardiovascular risk factors and prevalent cancer alongside age, sex, and CMV, immune cell phenotypes were no longer associated with mortality in our cohort. Nonetheless, IL-6 remained significantly associated with all-cause and cardiovascular mortality (HRs: 1.3 [1.13–1.49], 1.5 [1.12–1.99], respectively). Conclusions In 19-year follow-up, higher Tc17/CD8 + Treg and CD4/CD8 ratios were associated with lower all-cause mortality, while the CD8 + CD25 + FoxP3 + (CD8 + Treg) phenotype showed increased risk. Elevated IL-6 levels consistently correlated with amplified mortality risks. These findings highlight the links between immune phenotypes and mortality, suggesting implications for future research and clinical considerations.

Background: Arterial stiffness measured by total pulse wave velocity (T-PWV) is associated with increased risk of multiple age-related diseases. T-PWV can be described by structural (S-PWV) and load-dependent (LD-PWV) arterial stiffening. T-cells have been implicated in arterial remodeling, arterial stiffness, and hypertension in humans and animals; however, it is unknown whether T-cells are risk factors for T-PWV or its components. Therefore, we evaluated the cross-sectional associations of peripheral T-cell subpopulations with T-PWV, S-PWV, and LD-PWV. Methods: Peripheral blood T-cells were characterized using flow cytometry, and carotid artery stiffness was measured using B-mode ultrasound to calculate T-PWV at the baseline examination in a participant subset of the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA, n=1,984). A participant-specific exponential model was used to calculate S-PWV and LD-PWV based on elastic modulus and blood pressure gradients. The associations between five primary (p-significance<0.01) and twenty-five exploratory (p-significance<0.05) immune cell subpopulations, per 1-SD increment, and arterial stiffness measures were assessed using adjusted linear regression models. Results: For the primary analysis, higher CD4 + CD28 − CD57 + , but not CD8 + CD28 − CD57 + , T-cells were associated with higher LD-PWV (β=0.04 m/s, p<0.01) after adjusting for co-variates. None of the remaining T-cell subpopulations in the primary analysis were associated with T-PWV or S-PWV. For the exploratory analysis, several memory and differentiated/senescence-associated CD4 + and CD8 + T-cell subpopulations were associated with greater T-PWV, S-PWV, and LD-PWV after adjusting for co-variates. Conclusions: We highlight novel associations in humans between CD4 + and CD8 + memory and differentiated/senescence-associated T-cell subpopulations and measures of arterial stiffness in MESA. These results warrant longitudinal, prospective studies that examine changes in T-cell subpopulations and arterial stiffness in humans.