Summary

 Tissue regeneration requires dynamic cellular adaptation to the wound environment. It is currently unclear how this is orchestrated at the cellular level and how cell fate is affected by severe tissue damage. Here we dissect cell fate transitions during colonic regeneration in a mouse dextran sulfate sodium (DSS) colitis model, and we demonstrate that the epithelium is transiently reprogrammed into a primitive state. This is characterized by de novo expression of fetal markers as well as suppression of markers for adult stem and differentiated cells. The fate change is orchestrated by remodeling the extracellular matrix (ECM), increased FAK/Src signaling, and ultimately YAP/TAZ activation. In a defined cell culture system recapitulating the extracellular matrix remodeling observed in vivo, we show that a collagen 3D matrix supplemented with Wnt ligands is sufficient to sustain endogenous YAP/TAZ and induce conversion of cell fate. This provides a simple model for tissue regeneration, implicating cellular reprogramming as an essential element.

Animal tissue development relies on precise generation and deployment of specific cell types into tissue sub-structures. Understanding how this process is regulated remains a major challenge of biology. In many tissues, development progresses through a sequence of dividing progenitor cells, each with decreasing potency, that balance their growth and differentiation. Dividing progenitor cells thus face a decision on whether their offspring shall differentiate or self-renew. This results in three possible modes of division (symmetric self-renewing, symmetric differentiating, and asymmetric) all of which have been observed in developing animal tissues. In some instances, the frequencies of occurrence of these division modes are incompatible with the possibility that sibling cells take the decision to differentiate independently of each other. Rather, an excess of symmetric divisions, both proliferating and differentiating, is usually observed in so far no general mechanism by which this fate entanglement takes place has been put forward. Here we propose a simple model of progenitor priming that provides a rationale on how the fate of sibling cells might be linked. Analysis of the model suggests that commitment to the cycle completion of cells primed for differentiation might be the cause of the observed excess of symmetric divisions. The model presented is applicable to a broad range of developmental systems and provides a testing framework to explain the dynamics of cell division and differentiation are related.

Abstract During intestinal organogenesis, equipotent epithelial progenitors mature into phenotypically distinct stem cells that are responsible for life-long maintenance of the tissue. While the morphological changes associated with the transition are well-characterized, the molecular mechanisms underpinning the maturation process are not fully understood. Here, we leverage intestinal organoid cultures to profile transcriptional, chromatin accessibility, DNA methylation and 3D chromatin conformation landscapes defining fetal and adult epithelial cells. We observed prominent differences in gene expression and enhancer activity, accompanied by changes in 3D organization and local changes in DNA accessibility and methylation, between the two cellular states. Using integrative analyses, we identified sustained YAP transcriptional activity as a major gatekeeper of the immature fetal state. We found the YAP-associated transcriptional network to be regulated at various levels of chromatin organization, and likely to be coordinated by changes in extracellular matrix composition. Altogether, our work highlights the value of unbiased profiling of regulatory landscapes for the identification of key mechanisms underlying tissue maturation.