Microbial nucleic acid recognition serves as the major stimulus to an antiviral response, implying a requirement to limit the misrepresentation of self nucleic acids as non-self and the induction of autoinflammation. By systematic screening using a panel of interferon-stimulated genes we identify two siblings and a singleton variably demonstrating severe neonatal anemia, membranoproliferative glomerulonephritis, liver fibrosis, deforming arthropathy and increased anti-DNA antibodies. In both families we identify biallelic mutations in DNASE2, associated with a loss of DNase II endonuclease activity. We record increased interferon alpha protein levels using digital ELISA, enhanced interferon signaling by RNA-Seq analysis and constitutive upregulation of phosphorylated STAT1 and STAT3 in patient lymphocytes and monocytes. A hematological disease transcriptomic signature and increased numbers of erythroblasts are recorded in patient peripheral blood, suggesting that interferon might have a particular effect on hematopoiesis. These data define a type I interferonopathy due to DNase II deficiency in humans.

Background The ancient Silk Road has been a trading route between Europe and Central Asia from the 2nd century BCE to the 15th century CE. While most populations on this route have been characterized, the genetic background of others remains poorly understood, and little is known about past migration patterns. The scientific expedition "Marco Polo" has recently collected genetic and phenotypic data in six regions (Georgia, Armenia, Azerbaijan, Uzbekistan, Kazakhstan, Tajikistan) along the Silk Road to study the genetics of a number of phenotypes. Results We characterized the genetic structure of these populations within a worldwide context. We observed a West-East subdivision albeit the existence of a genetic component shared within Central Asia and nearby populations from Europe and Near East. We observed a contribution of up to 50% from Europe and Asia to most of the populations that have been analyzed. The contribution from Asia dates back to ~25 generations and is limited to the Eastern Silk Road. Time and direction of this contribution are consistent with the Mongolian expansion era. Conclusions We clarified the genetic structure of six populations from Central Asia and suggested a complex pattern of gene flow among them. We provided a map of migration events in time and space and we quantified exchanges among populations. Altogether these novel findings will support the future studies aimed at understanding the genetics of the phenotypes that have been collected during the Marco Polo campaign, they will provide insights into the history of these populations, and they will be useful to reconstruct the developments and events that have shaped modern Eurasians genomes.

Abstract Transposons are conserved mobile genetic elements and one of the major sources of genetic variability during organisms’ evolution. PiggyBac Transposable Element Derived 5 ( Pgbd5 ), an evolutionarily conserved vertebrate DNA transposase-coding gene, is highly expressed in the central nervous system during development and adult life, suggesting it may play a role in neuronal differentiation and maintenance. Here, we show that Pgbd5 controls the expression of pro-neuronal and proliferative genes in a cell autonomous manner, leading to a decreased generation of neurons with altered migration. This activity depends on the induction of endogenous DNA double-strand breaks (DSBs). These results position Pgbd5 as a crucial regulator of brain development through its endonuclease activity. One-Sentence Summary Pgbd5 regulates cerebral cortex neurogenesis through DNA double-strand breaks modulation.

Abstract Anthropogenic hybridization, the unintentional hybridization with a non-native or domestic species in human-dominated environments, is a major concern for species conservation and a challenge for conservation management decisions. Genetically depleted species are expected to be particularly vulnerable to hybridization and introgression since hybridization can restore or introduce new adaptive genetic variation and alleviate the effects of inbreeding through hybrid vigour. However, defining the precise sets of deleterious or beneficial mutations resulting from anthropogenic hybridization is complex and limited by the quality of genomic resources. The Alpine ibex ( Capra ibex ), a species native to the Alps, faced near-extinction two centuries ago, but conservation programs have successfully restored its populations. Alpine ibex are known to hybridize with the domestic goat ( Capra hircus ) occasionally leading to hybrid swarm formation. Past introgression has been observed at immune-related genes and was suggested to have had an adaptive effect. Alpine ibex also carry deleterious mutation load from the reintroduction bottlenecks, which could be alleviated through admixture. Here, we produced a chromosome-level reference genome for Alpine ibex based on Oxford Nanopore sequencing coupled with high-throughput chromosome conformation capture. The highly contiguous assembly of 2.66 Gbp reveals 30 chromosomes and is augmented by a 98.8% complete RNAseq-assisted gene model prediction. The Alpine ibex genome presents overall a high degree of synteny compared to the domestic goat, with a number of structural variants spanning 38 Mb of insertion and deletions, as well as 49 Mb of inversions. We also identified structural variants near but not within the major histocompatibility complex (MHC), an immune-relevant gene complex, where previous studies found signals of introgression. The high degree of synteny between the Alpine ibex and domestic goat chromosomes likely facilitates recombination between haplotypes of the two species and is, therefore, in accordance with the observation of hybrid swarms. To determine the precise impact of recent admixture, we resequenced eight hybrid individuals sampled from two hybrid swarms in Northern Italy. Swarm individuals carried between 18-80% goat genome representing up to 3rd generation hybrids, including one F1 hybrid. The reference genome will facilitate quantifying maladaptive variation introduced from domestic goats and guide management efforts.

Down syndrome (DS) is the most common genetic cause of cognitive disability. However, it is largely unclear how triplication of a small gene subset may impinge on diverse aspects of DS brain physiopathology. Here, we took a multi-omic approach and simultaneously analyzed by RNA-seq and proteomics the expression signatures of two diverse regions of human postmortem DS brains. We found that the overexpression of triplicated genes triggered global expression dysregulation, differentially affecting transcripts, miRNAs, and proteins involved in both known and novel biological candidate pathways. Among the latter, we observed an alteration in RNA splicing, specifically modulating the expression of genes involved in cytoskeleton and axonal dynamics in DS brains. Accordingly, we found an alteration in axonal polarization in neurons from DS human iPSCs and mice. Thus, our study provides an integrated multilayer expression database capable of identifying new potential targets to aid in designing future clinical interventions for DS.