Abstract Intervertebral disc degeneration (IVDD) is a chronic degenerative disease involving the aging and loss of proliferative capacity of nucleus pulposus cells (NPCs), processes heavily dependent on mitochondrial dynamics and autophagic flux. This study finds that the absence of BCL2/adenovirus E1B 19 kDa interacting protein 3 (BNIP3) is associated with senescence‐related NPC degeneration, disrupting mitochondrial quality control. Bone marrow mesenchymal stem cells (BMSCs) have multidirectional differentiation potential and produce extracellular vesicles containing cellular activators. Therefore, in this study, BMSCs are induced under hypoxic stimulation to deliver BNIP3‐rich extracellular vesicles to NPCs, thereby alleviating aging‐associated mitochondrial autophagic flux, promoting damaged mitochondrial clearance, and restoring mitochondrial quality control. Mechanistically, BNIP3 is shown to interact with the membrane‐bound protein annexin A2 (ANXA2), enabling the liberation of the transcription factor EB (TFEB) from the ANXA2‐TFEB complex, promoting TFEB nuclear translocation, and regulating autophagy and lysosomal gene activation. Furthermore, a rat model of IVDD is established and verified the in vivo efficacy of the exosomes in repairing disc injuries, delaying NPC aging, and promoting extracellular matrix (ECM) synthesis. In summary, hypoxia‐induced BMSC exosomes deliver BNIP3‐rich vesicles to alleviate disc degeneration by activating the mitochondrial BNIP3/ANXA2/TFEB axis, providing a new target for IVDD treatment.

ABSTRACT Aging is characterized by the accumulation of amyloid and prion-like proteins. However, the molecular mechanisms by which these proteins arise remain unclear. Here, we demonstrate that transcript errors generate amyloid and prion-like proteins in a wide variety of human cell types, including stem cells, brain organoids, and fully differentiated neurons. Intriguingly, some of these proteins are identical to proteins previously implicated in familial cases of amyloid diseases, raising the possibility that both familial and non-familial cases are caused by identical mutant proteins. However, transcript errors also generate amyloid proteins that have not been observed before, suggesting that aging cells are exposed to a second class of pathogenic proteins we are currently unaware of. Finally, we show that transcript errors are readily generated by DNA damage, a hallmark of human aging and a staple of multiple proteotoxic diseases, including Alzheimer’s disease. Together, these observations greatly expand our understanding of mutagenesis in human aging and disease and suggest a new mechanism by which amyloid diseases can develop.

Alzheimer’s disease (AD) is a globally devastating neurodegenerative disorder with a significant burden on public health. Currently, the pathophysiology of AD remains uncertain. Meanwhile, conventional pharmacological treatments for AD accomplished with limited efficacy and undesirable side effects necessitate the exploration of novel therapeutic approaches. This paper highlights the potential of clustered regularly interspaced short palindromic repeats-associated proteins nine systems (CRISPR-Cas9) as a promising approach to cure AD by examining its applications in genome editing and mechanism of action on specific AD-related genes. In addition to targeted therapeutic options for either familial or sporadic AD, the review also emphasizes the importance of utilizing in vivo and in vitro AD experimental models to evaluate the efficacy and safety of CRISPR-Cas9 interventions. The significance of this research lies in its potential to revolutionize AD management and serve as a valuable reference for future studies. However, unresolved issues, such as the complexity of on-target effects and the need for improved delivery efficiency, underscore areas for future ongoing investigation and development in the field of AD therapeutics.

Abstract Aspergillus ochraceus is the traditional ochratoxin A (OTA)-producing fungus with density-dependent behaviors, which is known as quorum sensing (QS) that is mediated by signaling molecules. Individual cells trend to adapt environmental changes in a “whole” flora through communications, allowing fungus to occupy an important ecological niche. Signals perception, transmission, and feedback are all rely on a signal network that constituted by membrane receptors and intracellular effectors. However, the interference of density information in signal transduction, which regulates most life activities of Aspergillus , have yet to be elucidated. Here we show that the G protein-coupled receptor (GPCR) to cAMP pathway is responsible for transmitting density information, and regulates the key point in life cycle of A. ochraceus . Firstly, the quorum sensing phenomenon of A. ochraceus is confirmed, and identified the density threshold is 10 3 spores/mL, which represents the low density that produces the most OTA in a series quorum density. Moreover, the GprC that classified as sugar sensor, and intracellular adenylate cyclase (AcyA)-cAMP-PKA pathway that in response to ligands glucose and HODEs are verified. Furthermore, GprC and AcyA regulate the primary metabolism as well as secondary metabolism, and further affects the growth of A. ochraceus during the entire life cycle. These studies highlight a crucial G protein signaling pathway for cell communication that is mediated by carbohydrate and oxylipins, and clarified a comprehensive effect of fungal development, which include the direct gene regulation and indirect substrate or energy supply. Our work revealed more signal molecules that mediated density information and connected effects on important adaptive behaviors of Aspergillus ochraceus , hoping to achieve comprehensive prevention and control of mycotoxin pollution from interrupting cell communication.

Abstract Intervertebral disc degeneration (IVDD), a disease associated with ageing, is characterised by a notable increase in senescent nucleus pulposus cells (NPCs) as IVDD progresses. However, the specific mechanisms that regulate the senescence of NPCs remain unknown. In this study, we observed impaired autophagy in IVDD-NPCs, which contributed to the upregulation of NPCs senescence and the senescence-associated secretory phenotype (SASP). The dysregulated SASP disrupted NPCs viability and initiated extracellular matrix degradation. Conversely, the restoration of autophagy reversed the senescence phenotype by inhibiting GATA binding protein 4 (GATA4). Moreover, we made the novel observation that a cross-talk between histone H3 lysine 4 trimethylation (H3K4me3) modification and N6-methyladenosine(m 6 A)-methylated modification regulates autophagy in IVDD-NPCs. Mechanistically, lysine methyltransferase 2A (KMT2A) promoted the expression of methyltransferase-like 3 (METTL3) through H3K4me3 modification, whereas METTL3-mediated m 6 A modification reduced the expression of autophagy-associated 4a (ATG4a) by attenuating its RNA stability, leading to autophagy damage in NPCs. Silencing KMT2A and METTL3 enhanced autophagic flux and suppressed SASP expression in IVDD-NPCs. Therefore, targeting the H3K4me3-regulated METTL3/ATG4a/GATA4 axis may represent a promising new therapeutic strategy for IVDD.