OBJECTIVE--To examine whether the observed excess of childhood leukaemia and lymphoma near the Sellafield nuclear plant is associated with established risk factors or with factors related to the plant. DESIGN--A case-control study. SETTING--West Cumbria health district. SUBJECTS--52 Cases of leukaemia, 22 of non-Hodgkin9s lymphoma, and 23 of Hodgkin9s disease occurring in people born in the area and diagnosed there in 1950-85 under the age of 25 and 1001 controls matched for sex and date of birth taken from the same birth registers as the cases. MAIN OUTCOME MEASURES--Antenatal abdominal x ray examinations, viral infections, habit factors, proximity to and employment characteristics of parents at Sellafield. RESULTS--Expected associations with prenatal exposure to x rays were found, but little information was available on viral illnesses. Relative risks for leukaemia and non-Hodgkin9s lymphoma were higher in children born near Sellafield and in children of fathers employed at the plant, particularly those with high radiation dose recordings before their child9s conception. For example, the relative risks compared with area controls were 0.17 (95% confidence interval 0.05 to 0.53) for being born further than 5 km from Sellafield 2.44 (1.04 to 5.71) for children of fathers employed at Sellafield at their conception, and 6.42 (1.57 to 26.3) for children of fathers receiving a total preconceptual ionising radiation dose of 100 mSv or more. Other factors, including exposure to x rays, maternal age, employment elsewhere, eating seafood, and playing on the beach did not explain these relationships. Focusing on Seascale, where the excess incidence has predominantly been reported, showed for the four out of five cases of leukaemia and one case of non-Hodgkin9s lymphoma whose fathers were employed at Sellafield and for whom dose information was obtained that the fathers of each case had higher radiation doses before their child9s conception than all their matched control fathers; the father of the other Seascale case (non-Hodgkin9s lymphoma) was not employed at the plant. These results seem to explain statistically the geographical association. For Hodgkin9s disease neither geographical nor employment associations with Sellafield were found. CONCLUSIONS--The raised incidence of leukaemia, particularly, and non-Hodgkin9s lymphoma among children near Sellafield was associated with paternal employment and recorded external dose of whole body penetrating radiation during work at the plant before conception. The association can explain statistically the observed geographical excess. This result suggests an effect of ionising radiation on fathers that may be leukaemogenic in their offspring, though other, less likely, explanations are possible. There are important potential implications for radiobiology and for protection of radiation workers and their children.

Purpose To compare the efficacy and safety of ranibizumab and bevacizumab intravitreal injections to treat neovascular age-related macular degeneration (nAMD). Design Multicenter, noninferiority factorial trial with equal allocation to groups. The noninferiority limit was 3.5 letters. This trial is registered (ISRCTN92166560). Participants People >50 years of age with untreated nAMD in the study eye who read ≥25 letters on the Early Treatment Diabetic Retinopathy Study chart. Methods We randomized participants to 4 groups: ranibizumab or bevacizumab, given either every month (continuous) or as needed (discontinuous), with monthly review. Main Outcome Measures The primary outcome is at 2 years; this paper reports a prespecified interim analysis at 1 year. The primary efficacy and safety outcome measures are distance visual acuity and arteriothrombotic events or heart failure. Other outcome measures are health-related quality of life, contrast sensitivity, near visual acuity, reading index, lesion morphology, serum vascular endothelial growth factor (VEGF) levels, and costs. Results Between March 27, 2008 and October 15, 2010, we randomized and treated 610 participants. One year after randomization, the comparison between bevacizumab and ranibizumab was inconclusive (bevacizumab minus ranibizumab −1.99 letters, 95% confidence interval [CI], −4.04 to 0.06). Discontinuous treatment was equivalent to continuous treatment (discontinuous minus continuous −0.35 letters; 95% CI, −2.40 to 1.70). Foveal total thickness did not differ by drug, but was 9% less with continuous treatment (geometric mean ratio [GMR], 0.91; 95% CI, 0.86 to 0.97; P = 0.005). Fewer participants receiving bevacizumab had an arteriothrombotic event or heart failure (odds ratio [OR], 0.23; 95% CI, 0.05 to 1.07; P = 0.03). There was no difference between drugs in the proportion experiencing a serious systemic adverse event (OR, 1.35; 95% CI, 0.80 to 2.27; P = 0.25). Serum VEGF was lower with bevacizumab (GMR, 0.47; 95% CI, 0.41 to 0.54; P<0.0001) and higher with discontinuous treatment (GMR, 1.23; 95% CI, 1.07 to 1.42; P = 0.004). Continuous and discontinuous treatment costs were £9656 and £6398 per patient per year for ranibizumab and £1654 and £1509 for bevacizumab; bevacizumab was less costly for both treatment regimens (P<0.0001). Conclusions The comparison of visual acuity at 1 year between bevacizumab and ranibizumab was inconclusive. Visual acuities with continuous and discontinuous treatment were equivalent. Other outcomes are consistent with the drugs and treatment regimens having similar efficacy and safety. Financial Disclosure(s) Proprietary or commercial disclosures may be found after the references. To compare the efficacy and safety of ranibizumab and bevacizumab intravitreal injections to treat neovascular age-related macular degeneration (nAMD). Multicenter, noninferiority factorial trial with equal allocation to groups. The noninferiority limit was 3.5 letters. This trial is registered (ISRCTN92166560). People >50 years of age with untreated nAMD in the study eye who read ≥25 letters on the Early Treatment Diabetic Retinopathy Study chart. We randomized participants to 4 groups: ranibizumab or bevacizumab, given either every month (continuous) or as needed (discontinuous), with monthly review. The primary outcome is at 2 years; this paper reports a prespecified interim analysis at 1 year. The primary efficacy and safety outcome measures are distance visual acuity and arteriothrombotic events or heart failure. Other outcome measures are health-related quality of life, contrast sensitivity, near visual acuity, reading index, lesion morphology, serum vascular endothelial growth factor (VEGF) levels, and costs. Between March 27, 2008 and October 15, 2010, we randomized and treated 610 participants. One year after randomization, the comparison between bevacizumab and ranibizumab was inconclusive (bevacizumab minus ranibizumab −1.99 letters, 95% confidence interval [CI], −4.04 to 0.06). Discontinuous treatment was equivalent to continuous treatment (discontinuous minus continuous −0.35 letters; 95% CI, −2.40 to 1.70). Foveal total thickness did not differ by drug, but was 9% less with continuous treatment (geometric mean ratio [GMR], 0.91; 95% CI, 0.86 to 0.97; P = 0.005). Fewer participants receiving bevacizumab had an arteriothrombotic event or heart failure (odds ratio [OR], 0.23; 95% CI, 0.05 to 1.07; P = 0.03). There was no difference between drugs in the proportion experiencing a serious systemic adverse event (OR, 1.35; 95% CI, 0.80 to 2.27; P = 0.25). Serum VEGF was lower with bevacizumab (GMR, 0.47; 95% CI, 0.41 to 0.54; P<0.0001) and higher with discontinuous treatment (GMR, 1.23; 95% CI, 1.07 to 1.42; P = 0.004). Continuous and discontinuous treatment costs were £9656 and £6398 per patient per year for ranibizumab and £1654 and £1509 for bevacizumab; bevacizumab was less costly for both treatment regimens (P<0.0001). The comparison of visual acuity at 1 year between bevacizumab and ranibizumab was inconclusive. Visual acuities with continuous and discontinuous treatment were equivalent. Other outcomes are consistent with the drugs and treatment regimens having similar efficacy and safety.

Summary

Background

 Choroideremia is an X-linked recessive disease that leads to blindness due to mutations in the CHM gene, which encodes the Rab escort protein 1 (REP1). We assessed the effects of retinal gene therapy with an adeno-associated viral (AAV) vector encoding REP1 (AAV.REP1) in patients with this disease. 

Methods

 In a multicentre clinical trial, six male patients (aged 35–63 years) with choroideremia were administered AAV.REP1 (0·6–1·0×10¹⁰ genome particles, subfoveal injection). Visual function tests included best corrected visual acuity, microperimetry, and retinal sensitivity tests for comparison of baseline values with 6 months after surgery. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01461213. 

Findings

 Despite undergoing retinal detachment, which normally reduces vision, two patients with advanced choroideremia who had low baseline best corrected visual acuity gained 21 letters and 11 letters (more than two and four lines of vision). Four other patients with near normal best corrected visual acuity at baseline recovered to within one to three letters. Mean gain in visual acuity overall was 3·8 letters (SE 4·1). Maximal sensitivity measured with dark-adapted microperimetry increased in the treated eyes from 23·0 dB (SE 1·1) at baseline to 25·3 dB (1·3) after treatment (increase 2·3 dB [95% CI 0·8–3·8]). In all patients, over the 6 months, the increase in retinal sensitivity in the treated eyes (mean 1·7 [SE 1·0]) was correlated with the vector dose administered per mm² of surviving retina (r=0·82, p=0·04). By contrast, small non-significant reductions (p>0·05) were noted in the control eyes in both maximal sensitivity (–0·8 dB [1·5]) and mean sensitivity (–1·6 dB [0·9]). One patient in whom the vector was not administered to the fovea re-established variable eccentric fixation that included the ectopic island of surviving retinal pigment epithelium that had been exposed to vector. 

Interpretation

 The initial results of this retinal gene therapy trial are consistent with improved rod and cone function that overcome any negative effects of retinal detachment. These findings lend support to further assessment of gene therapy in the treatment of choroideremia and other diseases, such as age-related macular degeneration, for which intervention should ideally be applied before the onset of retinal thinning. 

Funding

 UK Department of Health and Wellcome Trust.

Background Bevacizumab has been suggested to have similar eff ectiveness to ranibizumab for treatment of neovascular age-related macular degeneration.The Inhibition of VEGF in Age-related choroidal Neovascularisation (IVAN) trial was designed to compare these drugs and diff erent regimens.Here, we report the fi ndings at the prespecifi ed 2-year timepoint. MethodsIn a multicentre, 2×2 factorial, non-inferiority randomised trial, we enrolled adults aged at least 50 years with active, previously untreated neovascular age-related macular degeneration and a best corrected distance visual acuity (BCVA) of at least 25 letters from 23 hospitals in the UK.Participants were randomly assigned (1:1:1:1) to intravitreal injections of ranibizumab (0•5 mg) or bevacizumab (1•25 mg) in continuous (every month) or discontinuous (as needed) regimens, with monthly review.Study participants and clinical assessors were masked to drug allocation.Allocation to continuous or discontinuous treatment was masked up to 3 months, at which point investigators and participants were unmasked.The primary outcome was BCVA at 2 years, with a prespecifi ed noninferiority limit of 3•5 letters.The primary safety outcome was arterial thrombotic event or hospital admission for heart failure.Analyses were by modifi ed intention to treat.This trial is registered, number ISRCTN92166560.Findings Between March 27, 2008, and Oct 15, 2010, 628 patients underwent randomisation.18 were withdrawn; 610 received study drugs (314 ranibizumab; 296 bevacizumab) and were included in analyses.525 participants reached the visit at 2 years: 134 ranibizumab in continuous regimen, 137 ranibizumab in discontinuous regimen, 127 bevacizumab in continuous regimen, and 127 bevacizumab in discontinuous regimen.For BCVA, bevacizumab was neither non-inferior nor inferior to ranibizumab (mean diff erence -1•37 letters, 95% CI -3•75 to 1•01; p=0•26).Discontinuous treatment was neither non-inferior nor inferior to continuous treatment (-1•63 letters, -4•01 to 0•75; p=0•18).Frequency of arterial thrombotic events or hospital admission for heart failure did not diff er between groups given ranibizumab (20 [6%] of 314 participants) and bevacizumab (12 [4%] of 296; odds ratio [OR] 1•69, 95% CI 0•80-3•57; p=0•16), or those given continuous (12 [4%] of 308) and discontinuous treatment (20 [7%] of 302; 0•56, 0•27-1•19; p=0•13).Mortality was lower with continuous than discontinuous treatment (OR 0•47, 95% CI 0•22-1•03; p=0•05), but did not diff er by drug group (0•96, 0•46-2•02; p=0•91).Interpretation Ranibizumab and bevacizumab have similar effi cacy.Reduction in the frequency of retreatment resulted in a small loss of effi cacy irrespective of drug.Safety was worse when treatment was administered discontinuously.These fi ndings highlight that the choice of anti-VEGF treatment strategy is less straightforward than previously thought.

Abstract Summary Phenopolis is an open-source web server which provides an intuitive interface to genetic and phenotypic databases. It integrates analysis tools which include variant filtering and gene prioritisation based on phenotype. The Phenopolis platform will accelerate clinical diagnosis, gene discovery and encourage wider adoption of the Human Phenotype Ontology in the study of rare disease. Availability and Implementation A demo of the website is available at http://phenopolis.github.io (username: demo, password: demo123). If you wish to install a local copy, souce code and installation instruction are available at https://github.com/pontikos/phenopolis . The software is implemented using Python, MongoDB, HTML/Javascript and various bash shell scripts. Contact n.pontikos@ucl.ac.uk Supplementary information http://phenopolis.github.io

Abstract Objectives To validate and update the 2013 James Lind Alliance (JLA) Sight Loss and Vision Priority Setting Partnership (PSP)’s research priorities for Ophthalmology, as part of the UK Clinical Eye Research Strategy. Methods Twelve ophthalmology research themes were identified from the JLA report. They were allocated to five Clinical Study Groups of diverse stakeholders who reviewed the top 10 research priorities for each theme. Using an online survey (April 2021-February 2023), respondents were invited to complete one or more of nine subspecialty surveys. Respondents indicated which of the research questions they considered important and subsequently ranked them. Results In total, 2240 people responded to the survey (mean age, 59.3 years), from across the UK. 68.1% were female. 68.2% were patients, 22.3% healthcare professionals or vision researchers, 7.1% carers, and 2.1% were charity support workers. Highest ranked questions by subspecialty: Cataract (prevention), Cornea (improving microbial keratitis treatment), Optometric (impact of integration of ophthalmic primary and secondary care via community optometric care pathways), Refractive (factors influencing development and/or progression of refractive error), Childhood onset (improving early detection of visual disorders), Glaucoma (effective and improved treatments), Neuro-ophthalmology (improvements in prevention, diagnosis and treatment of neurodegeneration affecting vision), Retina (improving prevention, diagnosis and treatment of dry age-related macular degeneration), Uveitis (effective treatments for ocular and orbital inflammatory diseases). Conclusions A decade after the initial PSP, the results refocus the most important research questions for each subspecialty, and prime targeted research proposals within Ophthalmology, a chronically underfunded specialty given the substantial burden of disability caused by eye disease.

Abstract Background Retinal monitoring is recommended for hydroxychloroquine users to detect pre-symptomatic retinopathy and preserve visual function. However, the incidence of hydroxychloroquine retinopathy and monitoring coverage in the U.K. are incompletely characterised. Moreover, the visual benefits of monitoring for retinopathy – recommended for over 70,000 long-term hydroxychloroquine users in the U.K. - remain unproven. Methods A national, prospective observational study was undertaken with the British Ophthalmological Surveillance Unit (BOSU). Newly diagnosed cases of hydroxychloroquine retinopathy in the U.K. were reported and data captured using a standardised questionnaire over 3.5 years (July 2018–Dec 2021). The frequency of retinopathy and coverage of monitoring amongst long-term users was estimated. Visual function was compared between asymptomatic individuals detected on monitoring and those presenting with visual symptoms. The clinical characteristics, dosing and management of reported cases were captured. Results The annualised number of incident cases of hydroxychloroquine retinopathy was 29–57, with an annualised frequency of 0.04–0.08% amongst long-term users (~1 in 1247–2625). The coverage of monitoring was approximately 2.6–5.5%. Visual acuity (0.1 vs. 0.22 logMAR; p = 0.007) and visual field mean deviation (−3.73 dB vs. −8.69 dB; p = 0.017) were better preserved in asymptomatic individuals compared to those presenting with visual symptoms. Conclusion These data support the efficacy of monitoring in the preservation of visual function in patients with hydroxychloroquine retinopathy at diagnosis. The overall population coverage of monitoring was low, consistent with the high proportion of symptomatic patients at diagnosis. This study presents a method for evaluating the yield of monitoring for hydroxychloroquine retinopathy in the U.K.

(Cilia and Flagella Associated Protein 410) encodes a protein that has an important role in the development and function of cilia. In ophthalmology, pathogenic variants in

Abstract Biallelic pathogenic variants in the PNPLA6 gene cause a broad spectrum of disorders leading to gait disturbance, visual impairment, anterior hypopituitarism, and hair anomalies. PNPLA6 encodes Neuropathy target esterase (NTE), yet the role of NTE dysfunction on affected tissues in the large spectrum of associated disease remains unclear. We present a clinical meta-analysis of a novel cohort of 23 new patients along with 95 reported individuals with PNPLA6 variants that implicate missense variants as a driver of disease pathogenesis. Measuring esterase activity of 46 disease-associated and 20 common variants observed across PNPLA6 -associated clinical diagnoses unambiguously reclassified 10 variants as likely pathogenic and 36 variants as pathogenic, establishing a robust functional assay for classifying PNPLA6 variants of unknown significance. Estimating the overall NTE activity of affected individuals revealed a striking inverse relationship between NTE activity and the presence of retinopathy and endocrinopathy. This phenomenon was recaptured in vivo in an allelic mouse series, where a similar NTE threshold for retinopathy exists. Thus, PNPLA6 disorders, previously considered allelic, are a continuous spectrum of pleiotropic phenotypes defined by an NTE genotype:activity:phenotype relationship. This relationship and the generation of a preclinical animal model pave the way for therapeutic trials, using NTE as a biomarker.