Astrocytes control brain activity via both metabolic processes and gliotransmission, but the physiological links between these functions are scantly known. Here we show that endogenous activation of astrocyte type-1 cannabinoid (CB1) receptors determines a shift of glycolysis towards the lactate-dependent production of D-serine, thereby gating synaptic and cognitive functions in male mice. Mutant mice lacking the CB1 receptor gene in astrocytes (GFAP-CB1-KO) are impaired in novel object recognition (NOR) memory. This phenotype is rescued by the gliotransmitter D-serine, by its precursor L-serine, and also by lactate and 3,5-DHBA, an agonist of the lactate receptor HCAR1. Such lactate-dependent effect is abolished when the astrocyte-specific phosphorylated-pathway (PP), which diverts glycolysis towards L-serine synthesis, is blocked. Consistently, lactate and 3,5-DHBA promoted the co-agonist binding site occupancy of CA1 post-synaptic NMDA receptors in hippocampal slices in a PP-dependent manner. Thus, a tight cross-talk between astrocytic energy metabolism and gliotransmission determines synaptic and cognitive processes.

Abstract The endocannabinoid system is an essential intercellular signaling mechanism with a decisive role in many physiological functions of the brain. Endocannabinoids (eCBs), directly acting on presynaptic neuronal CB1 receptors (CB1Rs), can inhibit neurotransmitter release. In addition, they can potentiate adjacent synapses, inducing lateral regulation of synaptic transmission through astrocyte CB1Rs. In contrast to most, if not all, neurotransmitter systems, the eCB system involves two distinct ligands, Anandamide and 2-Arachidonoylglycerol (AEA and 2AG), and a single receptor (CB1R). The physiological meaning of this particularity remains unknown. Here we show that different eCBs are signaling both astrocytes and neurons, inducing distinct and contrasting synaptic regulation. Combining two-photon with a pharmacological and optogenetic approaches and transgenic mice for the synthesis enzyme of both eCBs, we have found that the absence of 2-AG synthesis abolished the inhibitory effect, which was mediated exclusively by neuronal mechanisms. However, the absence of AEA synthesis prevents the lateral potentiation mediated by astrocyte calcium mobilization. Together this indicates that 2-AG signals to neurons, decreasing neurotransmitter release, while AEA signals to astrocytes and induces lateral potentiation. Additionally, AEA synthesis is required for the synaptic potentiation induced by spike-timing-dependent plasticity, as well as astrocyte CB1R, indicating that distinct eCBs-signaling influences neuronal plasticity. We conclude that 2-AG and AEA induce distinct and contrasting synaptic regulation through CB1R in different cell types.

ABSTRACT Control of brain energy metabolism and regulation of synaptic activity through gliotransmission are two important ways, through which astrocytes contribute to mental functions. However, the potential functional and molecular links between these two astrocyte-dependent processes have been scantly explored so far. Here we show that a lactate-dependent shift of glycolysis underlies the production of the gliotransmitter D-serine by acute activation of astrocyte type-1 cannabinoid (CB1) receptors, thereby gating synaptic and cognitive processes. Acute cannabinoid application causes a CB1 receptor-dependent rapid and reversible increase of lactate production and release in primary astrocyte cultures. As shown before, mutant mice lacking the CB1 receptor gene in astrocytes (GFAP-CB1-KO) were impaired in a novel object recognition (NOR) task. Notably, this phenotype was rescued not only by the gliotransmitter D-serine, but also by its precursor L-serine. Surprisingly, the administration of lactate also reverted the memory impairment of GFAP-CB1-KO mice. This rescue effect was abolished by in vivo blockade of the astrocyte-specific phosphorylated pathway (PP), which diverts glycolysis towards L-serine synthesis, suggesting that lactate itself might promote the accumulation of this amino acid. Consistent with this idea, lactate increased the co-agonist occupancy of CA1 post-synaptic hippocampal NMDA receptors in a PP-dependent manner. By establishing a mechanistic link between lactate, serine availability, synaptic activity and behavior, these results reveal an unforeseen functional connection between energy metabolism and gliotransmission to control cognitive processes.