Hunting for chemicals with favorable pharmacological, toxicological, and pharmacokinetic properties remains a formidable challenge for drug discovery. Deep learning provides us with powerful tools to build predictive models that are appropriate for the rising amounts of data, but the gap between what these neural networks learn and what human beings can comprehend is growing. Moreover, this gap may induce distrust and restrict deep learning applications in practice. Here, we introduce a new graph neural network architecture called Attentive FP for molecular representation that uses a graph attention mechanism to learn from relevant drug discovery data sets. We demonstrate that Attentive FP achieves state-of-the-art predictive performances on a variety of data sets and that what it learns is interpretable. The feature visualization for Attentive FP suggests that it automatically learns nonlocal intramolecular interactions from specified tasks, which can help us gain chemical insights directly from data beyond human perception.

Identifying compound-protein interaction (CPI) is a crucial task in drug discovery and chemogenomics studies, and proteins without three-dimensional structure account for a large part of potential biological targets, which requires developing methods using only protein sequence information to predict CPI. However, sequence-based CPI models may face some specific pitfalls, including using inappropriate datasets, hidden ligand bias and splitting datasets inappropriately, resulting in overestimation of their prediction performance.To address these issues, we here constructed new datasets specific for CPI prediction, proposed a novel transformer neural network named TransformerCPI, and introduced a more rigorous label reversal experiment to test whether a model learns true interaction features. TransformerCPI achieved much improved performance on the new experiments, and it can be deconvolved to highlight important interacting regions of protein sequences and compound atoms, which may contribute chemical biology studies with useful guidance for further ligand structural optimization.https://github.com/lifanchen-simm/transformerCPI.

Abstract Accurate prediction of molecular properties is fundamental in drug discovery and development, providing crucial guidance for effective drug design. A critical factor in achieving accurate molecular property prediction lies in the appropriate representation of molecular structures. Presently, prevalent deep learning–based molecular representations rely on 2D structure information as the primary molecular representation, often overlooking essential three-dimensional (3D) conformational information due to the inherent limitations of 2D structures in conveying atomic spatial relationships. In this study, we propose employing the Gram matrix as a condensed representation of 3D molecular structures and for efficient pretraining objectives. Subsequently, we leverage this matrix to construct a novel molecular representation model, Pre-GTM, which inherently encapsulates 3D information. The model accurately predicts the 3D structure of a molecule by estimating the Gram matrix. Our findings demonstrate that Pre-GTM model outperforms the baseline Graphormer model and other pretrained models in the QM9 and MoleculeNet quantitative property prediction task. The integration of the Gram matrix as a condensed representation of 3D molecular structure, incorporated into the Pre-GTM model, opens up promising avenues for its potential application across various domains of molecular research, including drug design, materials science, and chemical engineering.

The quest for novel therapeutics targeting G protein-coupled receptors (GPCRs), essential in numerous physiological processes, is crucial in drug discovery. Despite the abundance of GPCR-targeting drugs, many receptors lack selective modulators, indicating a significant untapped therapeutic potential. To bridge this gap, we introduce GPCRSPACE, a novel GPCR-focused purchasable real chemical library developed using the G protein-coupled receptors large language models (GPCR LLM) architecture. Different from traditional machine learning models, GPCR LLM uses a positive sample machine learning strategy for training and does not need to construct any negative samples. This not only reduces false negatives but also reduces the time to label negative samples. GPCR LLM accelerates the identification and screening of potential GPCR-interactive compounds by learning the chemical space of GPCR-targeting molecules. GPCRSPACE, built on GPCR LLM, outperforms existing chemical data sets in synthesizability, structural diversity, and GPCR-likeness, making it a valuable tool for GPCR drug discovery.

ABSTRACT Developing robust methods for evaluating protein-ligand interactions has been a long-standing problem. Here, we propose a novel approach called EquiScore, which utilizes an equivariant heterogeneous graph neural network to integrate physical prior knowledge and characterize protein-ligand interactions in equivariant geometric space. To improve generalization performance, we constructed a dataset called PDBscreen and designed multiple data augmentation strategies suitable for training scoring methods. We also analyzed potential risks of data leakage in commonly used data-driven modeling processes and proposed a more stringent redundancy removal scheme to alleviate this problem. On two large external test sets, EquiScore outperformed 21 methods across a range of screening performance metrics, and this performance was insensitive to binding pose generation methods. EquiScore also showed good performance on the activity ranking task of a series of structural analogs, indicating its potential to guide lead compound optimization. Finally, we investigated different levels of interpretability of EquiScore, which may provide more insights into structure-based drug design.

Complex neuropsychiatric diseases such as schizophrenia require drugs that can target multiple G protein-coupled receptors (GPCRs) to modulate complex neuropsychiatric functions. Here, we report an automated system comprising a deep recurrent neural network (RNN) and a multitask deep neural network (MTDNN) to design and optimize multitargeted antipsychotic drugs. The system successfully generates novel molecule structures with desired multiple target activities, among which high-ranking compound 3 was synthesized, and demonstrated potent activities against dopamine D2, serotonin 5-HT1A and 5-HT2A receptors. Hit expansion based on the MTDNN was performed, 6 analogs of compound 3 were evaluated experimentally, among which compound 8 not only exhibited specific polypharmacology profiles but also showed antipsychotic effect in animal models with low potential for sedation and catalepsy, highlighting their suitability for further preclinical studies. The approach can be an efficient tool for designing lead compounds with multitarget profiles to achieve the desired efficacy in the treatment of complex neuropsychiatric diseases.

Computational target fishing aims to investigate the mechanism of action or the side effects of bioactive small molecules. Unfortunately, conventional ligand-based computational methods only explore a confined chemical space, and structure-based methods are limited by the availability of crystal structures. Moreover, these methods cannot describe cellular context-dependent effects and are thus not useful for exploring the targets of drugs in specific cells. To address these challenges, we propose a novel Siamese spectral-based graph convolutional network (SSGCN) model for inferring the protein targets of chemical compounds from gene transcriptional profiles. Although the gene signature of a compound perturbation only provides indirect clues of the interacting targets, the SSGCN model was successfully trained to learn from known compound-target pairs by uncovering the hidden correlations between compound perturbation profiles and gene knockdown profiles. Using a benchmark set, the model achieved impressive target inference results compared with previous methods such as Connectivity Map and ProTINA. More importantly, the powerful generalization ability of the model observed with the external LINCS phase II dataset suggests that the model is an efficient target fishing or repositioning tool for bioactive compounds.