Abstract Background Approximately 95% of samples analyzed in univariate genome-wide association studies (GWAS) are of European ancestry. This bias toward European ancestry populations in association screening also exists for other analyses and methods that are often developed and tested on European ancestry only. However, existing data in non-European populations, which are often of modest sample size, could benefit from innovative approaches as recently illustrated in the context of polygenic risk scores. Methods Here, we extend and assess the potential limitations and gain of our multi-trait GWAS pipeline, JASS ( J oint A nalysis of S ummary S tatistics), for the analysis of non-European ancestries. To this end, we conducted the joint GWAS of 19 hematological traits and glycemic traits across five ancestries (European (EUR), admixed American (AMR), African (AFR), East Asian (EAS), South-East Asian (SAS)). Results We detected 367 new genome-wide significant associations in non-European populations (15 in Admixed American (AMR), 72 in African (AFR) and 280 in East Asian (EAS)). New associations detected represent 5%, 17% and 13% of associations in the AFR, AMR and EAS populations, respectively. Overall, multi-trait testing increases the replication of European associated loci in non-European ancestry by 15%. Pleiotropic effects were highly similar at significant loci across ancestries (e.g. the mean correlation between multi-trait genetic effects of EUR and EAS ancestries was 0.88). For hematological traits, strong discrepancies in multitrait genetic effects are tied to known evolutionary divergences: the ARKC1 loci, which is adaptive to overcome the p.vivax induced malaria. Conclusions Multi-trait GWAS can be a valuable tool to narrow the genetic knowledge gap between European and non-European populations.

There are increasing evidence of shared genetics between psychiatric disorders and brain magnetic resonance imaging (MRI) phenotypes. However, deciphering the joint genetic architecture of these outcomes has proven challenging, and new approaches are needed to infer potential genetic structure underlying those phenotypes. Here, we demonstrate how multivariate analyses can help reveal links between MRI phenotypes and psychiatric disorders missed by univariate approaches. We first conducted univariate and multivariate genome-wide association studies (GWAS) for eight MRI-derived brain volume phenotypes in 20K UK Biobank participants. We performed various enrichment analysis to assess whether and how univariate and multitrait approaches can distinguish disorder-associated and non-disorder-associated variants from six psychiatric disorders: bipolarity, attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD), autisms, schizophrenia, obsessive-compulsive disorder, and major depressive disorder. Univariate MRI GWAS display only negligible genetic correlation with psychiatric disorders at all levels we investigated. Multitrait GWAS identified multiple new associations and show significant enrichment for variants associated with both ADHD and schizophrenia variants. We further clustered top associated variants based on their MRI multitrait association using an optimized k-medoids approach and detected two clusters displaying not only enrichment for association with ADHD and schizophrenia, but also consistent direction of effects. Functional annotation analyses pointed multiple potential mechanisms, suggesting in particular a role of neurotrophins pathways on both MRI and schizophrenia. Altogether our results show that multitrait association signature can be used to infer genetically driven latent MRI variables associated with psychiatric disorder, opening paths for future biomarker developments.