Chemosensitivity assays are commonly used for preclinical drug discovery and clinical trial optimization. However, data from independent assays are often discordant, largely attributed to uncharacterized variation in the experimental materials and protocols. We report here the launching of MICHA (Minimal Information for Chemosensitivity Assays), accessed via https://micha-protocol.org. Distinguished from existing efforts that are often lacking support from data integration tools, MICHA can automatically extract publicly available information to facilitate the assay annotation including: 1) compounds, 2) samples, 3) reagents, and 4) data processing methods. For example, MICHA provides an integrative web server and database to obtain compound annotation including chemical structures, targets, and disease indications. In addition, the annotation of cell line samples, assay protocols and literature references can be greatly eased by retrieving manually curated catalogues. Once the annotation is complete, MICHA can export a report that conforms to the FAIR principle (Findable, Accessible, Interoperable and Reusable) of drug screening studies. To consolidate the utility of MICHA, we provide FAIRified protocols from five major cancer drug screening studies, as well as six recently conducted COVID-19 studies. With the MICHA webserver and database, we envisage a wider adoption of a community-driven effort to improve the open access of drug sensitivity assays.

ABSTRACT The drug development process consumes 9-12 years and approximately one billion US dollars in terms of costs. Due to high finances and time costs required by the traditional drug discovery paradigm, repurposing the old drugs to treat cancer and rare diseases is becoming popular. Computational approaches are mainly data-driven and involve a systematic analysis of different data types leading to the formulation of repurposing hypotheses. This study presents a novel scoring algorithm based on chemical and genomic data types to repurpose vast collection of compounds for 674 cancer types and other diseases. The data types used to design the scoring algorithm are chemical structures, drug-target interactions (DTI), pathways, and disease-gene associations. The repurpose scoring algorithm is strengthened by integrating the most comprehensive manually curated datasets for each data type. More than 100 of our repurposed compounds can be matched with ongoing studies at clinical trials ( https://clinicaltrials.gov/ ). Our analysis is supported by a web tool available at: http://drugrepo.org/ .

Abstract The extensive primary and secondary drug resistance in acute myeloid leukemia (AML) requires rational approaches to design personalized combinatorial treatments that exploit patient-specific therapeutic vulnerabilities to optimally target disease-driving AML cell subpopulations. However, the large number of AML-relevant drug combinations makes the testing impossible in scarce primary patient cells. This combinatorial problem is further exacerbated by the translational challenge of how to design such personalized and selective drug combinations that do not only show synergistic effect in overall AML cell killing but also result in minimal toxic side effects on non-malignant cells. To solve these challenges, we implemented a systematic computational-experimental approach for identifying potential drug combinations that have a desired synergy-efficacy-toxicity balance. Our mechanism-agnostic approach combines single-cell RNA-sequencing (scRNA-seq) with ex vivo single-agent viability testing in primary patient cells. The data integration and predictive modelling are carried out at a single-cell resolution by means of a machine learning model that makes use of compound-target interaction networks to narrow down the massive search space of potentially effective drug combinations. When applied to two diagnostic and two refractory AML patient cases, each having a different genetic background, our integrated approach predicted a number of patient-specific combinations that were shown to result not only in synergistic cancer cell inhibition but were also capable of targeting specific AML cell subpopulations that emerge in differing stages of disease pathogenesis or treatment regimens. Overall, 53% of the 59 predicted combinations were experimentally confirmed to show synergy, and 83% were non-antagonistic, as validated with viability assays, which is a significant improvement over the success rate of randomly guessing a synergistic drug combination (5%). Importantly, 67% of the predicted combinations showed low toxicity to non-malignant cells, as validated with flow-based population assays, suggesting their selective killing of AML cell populations. Our data-driven approach provides an unbiased means for systematic prioritization of patient-specific drug combinations that selectively inhibit AML cells and avoid co-inhibition of non-malignant cells, thereby increasing their likelihood for clinical translation. The approach uses only a limited number of patient primary cells, and it is widely applicable to hematological cancers that are accessible for scRNA-seq profiling and ex vivo compound testing.

Abstract Intratumoral cellular heterogeneity necessitates multi-targeting therapies for improved clinical benefits in patients with advanced malignancies. However, systematic identification of patient-specific treatments that selectively co-inhibit cancerous cell populations poses a combinatorial challenge, since the number of possible drug-dose combinations vastly exceeds what could be tested in scarce patient cells. Here, we developed scTherapy, a machine learning model that leverages single-cell transcriptomic profiles to prioritize multi-targeting treatment options for individual patients with hematological cancers or solid tumors.

ABSTRACT Background Drug-target interactions (DTIs) are critical for drug repurposing and elucidation of drug mechanisms, and they are collected in large databases, such as ChEMBL, BindingDB, DrugBank and DrugTargetCommons. However, the number of studies providing this data (~0.1 million) likely constitutes only a fraction of all studies on PubMed that contain experimental DTI data. Finding such studies and extracting the experimental information is a challenging task, and there is a pressing need for machine learning for the extraction and curation of DTIs. To this end, we developed new text mining document classifiers based on the Bidirectional Encoder Representations from Transformers (BERT) algorithm. Because DTI data intimately depends on the type of assays used to generate it, we also aimed to incorporate functions to predict the assay format. Results Our novel method identified and extracted DTIs from 2.1 million studies not previously included in public DTI databases. Using 10-fold cross-validation, we obtained ~99% accuracy for identifying studies containing drug-target pairs. The accuracy for the prediction of assay format is ~90%, which leaves room for improvement in future studies. Conclusion The BERT model in this study is robust and the proposed pipeline can be used to identify new and previously overlooked studies containing DTIs and automatically extract the DTI data points. The tabular output facilitates validation of the extracted data and assay format information. Overall, our method provides a significant advancement in machine-assisted DTI extraction and curation. We expect it to be a useful addition to drug mechanism discovery and repurposing.