Objective

 To examine body composition in individuals with early AD and without dementia and its relation to cognition and brain volume. 

Design

 Cross-sectional case-control study. 

Participants

 Individuals without dementia (Clinical Dementia Rating, 0; n = 70) and with early-stage AD (Clinical Dementia Rating, 0.5 or 1; n = 70) in the Alzheimer and Memory Program at the University of Kansas School of Medicine. 

Main Outcome Measures

 Participants were evaluated with brain magnetic resonance imaging (MRI), neuropsychological testing, and dual-energy x-ray absorptiometry to determine whole-body fat and lean masses. Body mass index was calculated as weight in kilograms divided by height in meters squared. 

Results

 Lean mass was reduced in persons with early AD compared with controls without dementia (F = 7.73;P = .006) after controlling for sex. Whole-brain volume (β = .20;P < .001), white matter volume (β = .19;P < .001), and global cognitive performance (β = .12;P = .007) were associated with lean mass (dependent variable) when controlling for age and sex. The total body fat and percentage of body fat values were not different across groups or related to cognition and brain volume. 

Conclusion

 Loss of lean mass is accelerated in AD and is associated with brain atrophy and cognitive performance, perhaps as a direct or indirect consequence of AD pathophysiology or through shared mechanisms common to both AD and sarcopenia.

Objectives

 To determine the association of weight loss and the onset of dementia of the Alzheimer type (DAT) and to characterize the rate of weight change over time in older adults (aged 65-95 years) who develop DAT vs those who remain without dementia. 

Design

 Rates of weight change were investigated in older adult research participants (N = 449) who were enrolled as control subjects without dementia and followed up longitudinally (6 years on average) at the Alzheimer's Disease Research Center, Washington University School of Medicine. Some individuals (n = 125) eventually developed DAT; the others (n = 324) remained without dementia. Body weight was measured at each annual assessment. Piecewise linear regression and random effects models were used to test longitudinal rates of weight change between the groups. 

Results

 Participants without dementia lost about 0.6 lb per year. For those individuals who developed DAT, about 1 year before the detection of DAT, the rate of weight loss doubled (1.2 lb per year). As a group, participants who eventually developed DAT weighed less (about 8 pounds) at study enrollment (ie, when they did not have dementia) than participants who remained without dementia. 

Conclusions

 Aging with and without DAT is associated with weight loss; however, weight loss may accelerate before the diagnosis of DAT. Specific factors contributing to weight loss are unknown, but these data suggest they operate before the development of DAT. Hence, weight loss may be a preclinical indicator of Alzheimer disease.

Background

 Detection of the earliest cognitive changes signifying Alzheimer disease is difficult. 

Objective

 To model the cognitive decline in preclinical Alzheimer disease. 

Design

 Longitudinal archival study comparing individuals who became demented during follow-up and people who remained nondemented on each of 4 cognitive factors: global, verbal memory, visuospatial, and working memory. 

Setting

 Alzheimer Disease Research Center, Washington University School of Medicine, St Louis, Missouri. 

Participants

 One hundred thirty-four individuals who became demented during follow-up and 310 who remained nondemented. 

Main Outcome Measures

 Inflection point in longitudinal cognitive performance. 

Results

 The best-fitting model for each of the 4 factors in the stable group was linear, with a very slight downward trend on all but the Visuospatial factor. In contrast, a piecewise model with accelerated slope after a sharp inflection point provided the best fit for the group that progressed. The optimal inflection point for all 4 factors was prior to diagnosis of dementia: Global, 2 years; Verbal and Working Memory, 1 year; and Visuospatial, 3 years. These results were also obtained when data were limited to the subset (n = 44) with autopsy-confirmed Alzheimer disease. 

Conclusions

 There is a sharp inflection point followed by accelerating decline in multiple domains of cognition, not just memory, in the preclinical period in Alzheimer disease when there is insufficient cognitive decline to warrant clinical diagnosis using conventional criteria. Early change was seen in tests of visuospatial ability, most of which were speeded. Research into early detection of cognitive disorders using only episodic memory tasks may not be sensitive to all of the early manifestations of disease.

There is increasing interest in the role of physical exercise as a therapeutic strategy for individuals with Alzheimer's disease (AD). We assessed the effect of 26 weeks (6 months) of a supervised aerobic exercise program on memory, executive function, functional ability and depression in early AD.This study was a 26-week randomized controlled trial comparing the effects of 150 minutes per week of aerobic exercise vs. non-aerobic stretching and toning control intervention in individuals with early AD. A total of 76 well-characterized older adults with probable AD (mean age 72.9 [7.7]) were enrolled and 68 participants completed the study. Exercise was conducted with supervision and monitoring by trained exercise specialists. Neuropsychological tests and surveys were conducted at baseline,13, and 26 weeks to assess memory and executive function composite scores, functional ability (Disability Assessment for Dementia), and depressive symptoms (Cornell Scale for Depression in Dementia). Cardiorespiratory fitness testing and brain MRI was performed at baseline and 26 weeks. Aerobic exercise was associated with a modest gain in functional ability (Disability Assessment for Dementia) compared to individuals in the ST group (X2 = 8.2, p = 0.02). There was no clear effect of intervention on other primary outcome measures of Memory, Executive Function, or depressive symptoms. However, secondary analyses revealed that change in cardiorespiratory fitness was positively correlated with change in memory performance and bilateral hippocampal volume.Aerobic exercise in early AD is associated with benefits in functional ability. Exercise-related gains in cardiorespiratory fitness were associated with improved memory performance and reduced hippocampal atrophy, suggesting cardiorespiratory fitness gains may be important in driving brain benefits.ClinicalTrials.gov NCT01128361.

Previously we identified a non-nucleotide tricyclic agonist BDW568 that activates human STING (stimulator of interferon genes) gene variant containing A230 in a human monocyte cell line (THP-1). STINGA230 alleles, including HAQ and AQ, are less common STING variants in human population. To further characterize the mechanism of BDW568, we obtained the crystal structure of the C-terminal domain of STINGA230 complexed with BDW-OH (active metabolite of BDW568) at 1.95 Å resolution and found the planar tricyclic structure in BDW-OH dimerizes in the STING binding pocket and mimics the two nucleobases of the endogenous STING ligand 2',3'-cGAMP. This binding mode also resembles a known synthetic ligand of human STING, MSA-2, but not another tricyclic mouse STING agonist DMXAA. Structure-activity-relationship (SAR) studies revealed that all three heterocycles in BDW568 and the S-acetate side chain are critical for retaining the compound's activity. BDW568 could robustly activate the STING pathway in human primary peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) with STINGA230 genotype from healthy individuals. We also observed BDW568 could robustly activate type I interferon signaling in purified human primary macrophages that were transduced with lentivirus expressing STINGA230, suggesting its potential use to selectively activate genetically engineered macrophages in macrophage-based approaches, such as chimeric antigen receptor (CAR)-macrophage immunotherapies.