Abstract Omics technologies are powerful tools for detecting dysregulated and altered signaling components in various contexts, encompassing disease states, patients, and drug-perturbations. Network inference or reconstruction algorithms play an integral role in the successful analysis and identification of causal relationships between omics hits. However, accurate representation of signaling networks and identification of context-specific interactions within sparse omics datasets in complex interactomes pose significant challenges in integrative approaches. To address these challenges, we present pyPARAGON (PAgeRAnk-flux on Graphlet-guided network for multi-Omic data integratioN), a novel tool that combines network propagation with graphlets. By leveraging network motifs instead of pairwise connections among proteins, pyPARAGON offers improved accuracy and reduces the inclusion of nonspecific interactions in signaling networks. Through comprehensive evaluations on benchmark cancer signaling pathways, we demonstrate that pyPARAGON outperforms state-of-the-art approaches in node propagation and edge inference. Furthermore, pyPARAGON exhibits promising performance in discovering cancer driver networks. Notably, we demonstrate its utility in network-based stratification of patient tumors by integrating phosphoproteomic data from 105 breast cancer tumors with the interactome, leading to the discovery of tumor-specific signaling pathways. Overall, the development and evaluation of pyPARAGON significantly contributes to the field as an effective tool for the analysis and integration of multi-omic data in the context of signaling networks. pyPARAGON is available at https://github.com/metunetlab/pyPARAGON .

Abstract Neurodevelopmental disorders (NDDs) and cancer are connected, with immunity as their common factor. Their clinical presentations differ; however, individuals with NDDs are more likely to acquire cancer. Schizophrenia patients have ∼50% increased risk; autistic individuals also face an increased cancer likelihood. NDDs are associated with specific brain cell types at specific locations, emerging at certain developmental time windows during brain evolution. Their related mutations are germline; cancer mutations are sporadic, emerging during life. At the same time, NDDs and cancer share proteins, pathways, and mutations. Here we ask exactly which features they share, and how despite their commonality, they differ in outcomes. Our pioneering bioinformatics exploration of the mutations, reconstructed disease-specific networks, pathways, and transcriptome profiles of autism spectrum disorder (ASD) and cancers, points to elevated signal strength in pathways related to proliferation in cancer, and differentiation in ASD. Signaling strength, not the activating mutation, is the key factor in deciding cancer versus NDDs.