Background.The long-term impact of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) on human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) reservoirs in patients receiving combination antiretroviral therapy (cART) is largely unknown.Methods.We studied the effects of a reduced-intensity conditioning allogeneic HSCT from donors with wildtype-CCR5 + cells on HIV-1 peripheral blood reservoirs in 2 patients heterozygous for the ccr5Δ32 mutation.Indepth analyses of the HIV-1 reservoir size in peripheral blood, coreceptor use, and specific antibody responses were performed on samples obtained before and up to 3.5 years after HSCT receipt.Results.Although HIV-1 DNA was readily detected in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) before and 2-3 months after HSCT receipt, HIV-1 DNA and RNA were undetectable in PBMCs, CD4 + T cells, or plasma up to 21 and 42 months after HSCT.The loss of detectable HIV-1 correlated temporally with full donor chimerism, development of graft-versus-host disease, and decreases in HIV-specific antibody levels.Conclusions.The ability of donor cells to engraft without evidence of ongoing HIV-1 infection suggests that HIV-1 replication may be fully suppressed during cART and does not contribute to maintenance of viral reservoirs in peripheral blood in our patients.HSCTs with wild-type-CCR5 + donor cells can lead to a sustained reduction in the size of the peripheral reservoir of HIV-1.

6516 Background: Gemtuzumab ozogamicin (GO) is a CD33-directed antibody-drug conjugate approved by the FDA in 2017 for the treatment of newly diagnosed and relapsed/refractory (R/R) CD33-positive acute myeloid leukemia (AML) in adults and pediatric patients of 1 month and older and 2 years and older, respectively. Previous data have associated GO with adverse events (AEs) including hepatotoxicity and hepatic veno-occlusive disease (VOD). Patients receiving allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) may be at greater risk of VOD with GO. This study aimed to characterize AEs after HSCT in adult patients with AML who were treated with GO. Methods: This non-interventional post-authorization safety study used de-identified healthcare data from the Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) database. Data were collected from 01 September 2017. Safety outcomes post-HSCT were evaluated in adult patients with newly diagnosed or R/R AML who received GO prior to first HSCT. Data cutoff was 04 July 2023. Results: We present the interim data of 157 patients from 24 centers with a median follow-up of 12.9 months (range, 3.0-49.7). At the time of HSCT, 84 patients were in first complete remission (CR1), 48 patients were in second CR (CR2) and 25 patients were in third or greater CR, relapse or primary induction failure (CR3, n=5; Rel, n=12; PIF, n=8). Most patients (n=105; 67%) received GO as first line therapy. Median lines of therapy prior to HSCT were 2, 3.5 and 5 in CR1, CR2 and CR3/Rel/PIF groups, respectively. Median age was 52.5 y (range, 18.7-74.9); 53% male. Time from diagnosis to first GO dose was <3 months for most patients (n=120; 76%). Total cumulative GO dose was 1-3 mg/m2 in 25 (16%), 4-6 mg/m2 in 28 (18%), 7-9 mg/m2 in 45 (29%) and ≥10 mg/m2 in 14 (9%) patients. The most common HSCT donor type was unrelated (n=93; 59%), and 55% of patients received myeloablative conditioning regimens. Non-fatal VOD was reported in 7 (4%) patients. Median time from HSCT to VOD was 0.9 months (range, 0.4-2.2). No VOD-related deaths occurred. Outcome probabilities for 6-month transplant-related mortality (TRM) were 8% (95% CI, 4-13) and 5% (95% CI, 2-8) for 100-day VOD. Conclusions: The use of GO appears to be safe prior to HSCT in adults with AML. Rates for 100-day VOD and TRM were comparable to those previously reported for patients with AML who received HSCT with or without prior GO. Clinical trial information: B1767034.

Interpretation of disease-causing genetic variants remains a challenge in the field of human genetics and rare disease. Current costs and complexity of performing deep mutational scanning for charting variant effects hampers crowd-sourcing approaches toward genome-wide resolution of variants in all disease-related genes. Our framework, Saturation Mutagenesis-Reinforced Functional assays (SMuRF), addresses these issues by modularizing DMS components, offering simple and cost-effective saturation mutagenesis, as well as streamlining functional assays to enhance interpretation of unresolved variants. Applying SMuRF to neuromuscular disease genes FKRP and LARGE1, we have generated functional scores for over 99.8% of all possible coding single nucleotide variants (SNVs), providing an additional line of evidence for clinical variant interpretation in dystroglycanopathies. Data generated from SMuRF enables severity prediction, resolve critical protein structural regions susceptible to missense disruptions, and provide training datasets for development of computational predictors. In summary, our approach provides a framework for enabling variant-to-function insights for disease genes in a manner that is accessible for crowd-sourcing implementation across standard research laboratories.