Abstract Parkinson’s disease (PD) is a chronic degenerative disorder of the central nervous system that affects the motor system. The discovery that PD motor symptoms result from the death of dopaminergic cells in the substantia nigra led to focus most of PD research on the basal ganglia. However, recent findings point to an active involvement of the cerebellum in PD. Here, we have developed a multiscale computational model of the rodent brain’s basal ganglia-cerebellar network. Simulations showed that a direct effect of dopamine depletion on the cerebellum must be taken into account to reproduce the alterations of PD neural activity, particularly the increased beta oscillations widely reported in PD patients. Moreover, dopamine depletion indirectly impacted spike-time-dependent plasticity at the parallel fiber-Purkinje cell synapses, degrading associative motor learning as observed in PD. Overall, these results suggest a relevant involvement of cerebellum in PD motor symptoms. Significance Statement This study highlights the role of cerebellum in Parkinson’s disease (PD). While most studies on PD concentrate on dopaminergic mechanisms in the basal ganglia, here we show that dopamine depletion impacts also on the cerebellum, generating a complex dysfunctional interaction between the two subcortical circuits. To investigate this interaction, we developed de novo a multiarea multiscale network model that mechanistically addresses the effects of dopamine depletionon the cerebellum. Our study demonstrates that this aspect is crucial to reproduce experimental data, particularly the increased beta wave activity. Moreover, alterations in spike-time-dependent plasticity at the parallel fibre – Purkinje cell synapse of cerebellum can explain the link between dopamine depletion to motor learning impairment. These simulations indicate that the cerebellum warrants more attention in future PD research.

Nitric Oxide (NO) is a versatile signalling molecule with significant roles in various physiological processes, including synaptic plasticity and memory formation. In the cerebellum, NO is produced by neural NO Synthase and diffuses to influence synaptic changes, particularly at parallel fiber - Purkinje cell synapses. This study aims to investigate NO's role in cerebellar learning mechanisms using a biologically realistic simulation-based approach. We developed the NO Diffusion Simulator (NODS), a Python module designed to model NO production and diffusion within a cerebellar spiking neural network framework. Our simulations focus on the Eye-Blink Classical Conditioning protocol to assess the impact of NO modulation on long-term potentiation and depression at parallel fiber - Purkinje cell synapses. The results demonstrate that NO diffusion significantly affects synaptic plasticity, dynamically adjusting learning rates based on synaptic activity patterns. This metaplasticity mechanism enhances the cerebellum's capacity to prioritize relevant inputs and mitigate learning interference selectively modulating synaptic efficacy. Our findings align with theoretical models suggesting that NO serves as a contextual indicator, optimizing learning rates for effective motor control and adaptation to new tasks. The NODS implementation provides an efficient tool for large-scale simulations, facilitating future studies on NO dynamics in various brain regions and neurovascular coupling scenarios. By bridging the gap between molecular processes and network-level learning, this work underscores the critical role of NO in cerebellar function and offers a robust framework for exploring NO-dependent plasticity in computational neuroscience.