Abstract Asymptomatic Alzheimer’s disease (AsymAD) describes the status of subjects with preserved cognition but with identifiable Alzheimer’s disease (AD) brain pathology (i.e. Aβ-amyloid deposits, neuritic plaques, and neurofibrillary tangles) at autopsy. In this study, we investigated the postmortem brains of a cohort of AsymAD cases to gain insight into the underlying mechanisms of resilience to AD pathology and cognitive decline. Our results showed that AsymAD cases exhibit an enrichment of core plaques and decreased filamentous plaque accumulation, as well as an increase in microglia surrounding this last type. In AsymAD cases we found less pathological tau aggregation in dystrophic neurites compared to AD and tau seeding activity comparable to healthy control subjects. We used spatial transcriptomics to further characterize the plaque niche and found autophagy, endocytosis, and phagocytosis within the top upregulated pathways in the AsymAD plaque niche, but not in AD. Furthermore, we found ARP2, an actin-based motility protein crucial to initiate the formation of new actin filaments, increased within microglia in the proximity of amyloid plaques in AsymAD. Our findings support that the amyloid-plaque microenvironment in AsymAD cases is characterized by microglia with highly efficient actin-based cell motility mechanisms and decreased tau seeding compared to AD. These two mechanisms can potentially provide protection against the toxic cascade initiated by Aβ that preserves brain health and slows down the progression of AD pathology.

Pathological aggregation and propagation of hyperphosphorylated and aberrant forms of tau are critical features of the clinical progression of Alzheimer's disease and other tauopathies. To better understand the correlation between these pathological tau species and disease progression, we profiled the temporal progression of tau seeding activity and the levels of various phospho- and conformational tau species in the brains of two mouse models of human tauopathies. Our findings indicate that tau seeding is an early event that occurs well before the appearance of AT8-positive NFT. Specifically, we observed that tau phosphorylation in serine 214 (pTau-Ser214) positively correlates to tau seeding activity during disease progression in both mouse models. Furthermore, we found that the histopathology of pTau-Ser214 appears much earlier and has a distinct pattern and compartmentalization compared to the pathology of AT8, demonstrating the diversity of tau species within the same region of the brain. Importantly, we also observed that preventing the phosphorylation of tau at Ser214 significantly decreases tau propagation in mouse primary neurons, and seeding activity in a

ABSTRACT Mouse genetic backgrounds have been shown to modulate amyloid accumulation and propagation of tau aggregates. Previous research into these effects has highlighted the importance of studying the impact of genetic heterogeneity on modeling Alzheimer’s disease. However, it is unknown what mechanisms underly these effects of genetic background on modeling Alzheimer’s disease, specifically tau aggregate-driven pathogenicity. In this study, we induced tau aggregation in wild-derived mice by expressing MAPT (P301L). To investigate the effect of genetic background on the action of tau aggregates, we performed RNA sequencing with brains of 6-month-old C57BL/6J, CAST/EiJ, PWK/PhJ, and WSB/EiJ mice (n=64). We also measured tau seeding activity in the cortex of these mice. We identified three gene signatures: core transcriptional signature, unique signature for each wild-derived genetic background, and tau seeding-associated signature. Our data suggest that microglial response to tau seeds is elevated in CAST/EiJ and PWK/PhJ mice. Together, our study provides the first evidence that mouse genetic context influences the seeding of tau. Graphical Abstract SUMMARY Seeding of tau predates the phosphorylation and spreading of tau aggregates. Acri and colleagues report transcriptomic responses to tau and elevated tau seeds in wild-derived mice. This paper creates a rich resource by combining genetics, tau biosensor assays, and transcriptomics.