Abstract Accurate assessment of TCR-antigen specificity at the whole immune repertoire level lies at the heart of improved cancer immunotherapy, but predictive models capable of high-throughput assessment of TCR-peptide pairs are lacking. Recent advances in deep sequencing and crystallography have enriched the data available for studying TCR-p-MHC systems. Here, we introduce a pairwise energy model, RACER, for rapid assessment of TCR-peptide affinity at the immune repertoire level. RACER applies supervised machine learning to efficiently and accurately resolve strong TCR-peptide binding pairs from weak ones. The trained parameters further enable a physical interpretation of interacting patterns encoded in each specific TCR-p-MHC system. When applied to simulate thymic selection of an MHC-restricted T-cell repertoire, RACER accurately estimates recognition rates for tumor-associated neoantigens and foreign peptides, thus demonstrating its utility in helping address the large computational challenge of reliably identifying the properties of tumor antigen-specific T-cells at the level of an individual patient’s immune repertoire.

Abstract Reliable prediction of T cell specificity against antigenic signatures is a formidable task, complicated primarily by the immense diversity of T cell receptor and antigen sequence space and the resulting limited availability of training sets for inferential models. Recent modeling efforts have demonstrated the advantage of incorporating structural information to overcome the need for extensive training sequence data, yet disentangling the heterogeneous TCR-antigen structural interface to accurately predict the MHC-allele-restricted TCR-peptide binding interactions remained challenging. Here, we present RACER-m, a coarse-grained structural template model leveraging key biophysical information from the diversity of publicly available TCR-antigen crystal structures. We find explicit inclusion of structural content substantially reduces the required number of training examples for reliable prediction of TCR-recognition specificity and sensitivity across diverse biological contexts. We demonstrate that our structural model capably identifies biophysically meaningful point-mutants that affect overall binding affinity, distinguishing its ability in predicting TCR specificity of point mutants peptides from alternative sequence-based methods. Collectively, our approach combines biophysical and inferential learning-based methods to predict TCR-peptide binding events using sparse training data. Its application is broadly applicable to studies involving both closely-related and structurally diverse TCR-peptide pairs.