Abstract Recent advancements in single-cell technologies allow characterization of experimental perturbations at single-cell resolution. While methods have been developed to analyze such experiments, the application of a strict causal framework has not yet been explored for the inference of treatment effects at the single-cell level. In this work, we present a causal inference based approach to single-cell perturbation analysis, termed CINEMA-OT (Causal INdependent Effect Module Attribution + Optimal Transport). CINEMA-OT separates confounding sources of variation from perturbation effects to obtain an optimal transport matching that reflects counterfactual cell pairs. These cell pairs represent causal perturbation responses permitting a number of novel analyses, such as individual treatment effect analysis, response clustering, attribution analysis, and synergy analysis. We benchmark CINEMA-OT on an array of treatment effect estimation tasks for several simulated and real datasets and show that it outperforms other single-cell perturbation analysis methods. Finally, we perform CINEMA-OT analysis of two newly-generated datasets: (1) rhinovirus and cigarette smoke-exposed airway organoids, and (2) combinatorial cytokine stimulation of immune cells. In these experiments, CINEMA-OT reveals potential mechanisms by which cigarette smoke exposure dulls the airway antiviral response, as well as the logic that governs chemokine secretion and peripheral immune cell recruitment.

Abstract Spatiotemporal patterns of activity in the neocortex are linked to cognitive processes underlying behavior. However, identifying discrete underlying events within highly dynamic cortical network fluctuations remains a critical challenge. Here, we demonstrate a novel analytical method to track network events underlying state-dependent β- (15-30Hz) and γ- (30-80Hz) range activity in mouse primary visual cortex (V1). We find that γ events are selectively associated with enhanced visual encoding by V1 neurons and γ event rate increases prior to visually-cued behavior, accurately predicting single trial visual detection. This relationship between γ events and behavior is sensory modality-specific and rapidly modulated by changes in task objectives. These findings illuminate a distinct role for transient patterns of cortical activity, indicating that γ supports flexible encoding according to behavioral context.

We introduce the Brain Language Model (BrainLM), a foundation model for brain activity dynamics trained on 6,700 hours of fMRI recordings. Utilizing self-supervised masked-prediction training, BrainLM demonstrates proficiency in both fine-tuning and zero-shot inference tasks. Fine-tuning allows for the prediction of clinical variables and future brain states. In zero-shot inference, the model identifies functional networks and generates interpretable latent representations of neural activity. Furthermore, we introduce a novel prompting technique, allowing BrainLM to function as an in silico simulator of brain activity responses to perturbations. BrainLM offers a novel framework for the analysis and understanding of large-scale brain activity data, serving as a "lens" through which new data can be more effectively interpreted.