BACKGROUND: Better understanding of the neurobiology of posttraumatic stress disorder (PTSD) may be critical to developing novel, effective therapeutics. Here, we conducted a data-driven investigation using a well-established, graph- based topological measure of nodal strength to determine the extent of functional dysconnectivity in a cohort of active duty US Army soldiers with PTSD compared to controls. METHODS: 102 participants with (n=50) or without PTSD (n=52) completed functional magnetic resonance imaging (fMRI) at rest and during symptom provocation using subject-specific script imagery. Vertex/voxel global brain connectivity with global signal regression (GBCr), a measure of nodal strength, was calculated as the average of its functional connectivity with all other vertices/voxels in the brain gray matter. RESULTS: In contrast to during resting-state, where there were no group differences, we found a significantly higher GBCr, in PTSD participants compared to controls, in areas within the right hemisphere, including anterior insula, caudal- ventrolateral prefrontal, and rostral-ventrolateral parietal cortices. Overall, these clusters overlapped with the ventral and dorsal salience networks. Post hoc analysis showed increased GBCr in these salience clusters during symptom provocation compared to resting-state. In addition, resting-state GBCr in the salience clusters predicted GBCr during symptom provocation in PTSD participants but not in controls. CONCLUSION: In PTSD, increased connectivity within the salience network has been previously hypothesized, based primarily on seed-based connectivity findings. The current results strongly support this hypothesis using whole-brain network measure in a fully data-driven approach. It remains to be seen in future studies whether these identified salience disturbances would normalize following treatment.

BACKGROUND: In soldiers with posttraumatic stress disorder (PTSD), symptom provocation was found to induce increased connectivity within the salience network, as measured by functional magnetic resonance imaging (fMRI) and global brain connectivity with global signal regression (GBCr). However, it is unknown whether these GBCr disturbances would normalize following effective PTSD treatment. METHODS: 69 US Army soldiers with (n = 42) and without PTSD (n = 27) completed fMRI at rest and during symptom provocation using subject-specific script imagery. Then, participants with PTSD received 6 weeks (12 sessions) of group cognitive processing therapy (CPT) or present-centered therapy (PCT). At week 8, all participants repeated the fMRI scans. The primary analysis used a region-of-interest approach to determine the effect of treatment on salience GBCr. A secondary analysis was conducted to explore the pattern of GBCr alterations post-treatment in PTSD participants compared to controls. RESULTS: Over the treatment period, PCT significantly reduced salience GBCr (p = .02). Compared to controls, salience GBCr was high pretreatment (PCT, p = .01; CPT, p = .03) and normalized post-PCT (p = .53), but not post-CPT (p = .006). Whole-brain secondary analysis found high GBCr within the central executive network in PTSD participants compared to controls. Post hoc exploratory analyses showed significant increases in executive GBCr following CPT treatment (p = .01). CONCLUSION: The results support previous models relating CPT to central executive network and enhanced cognitive control while unraveling a previously unknown neurobiological mechanism of PCT treatment, demonstrating treatment-specific reduction in salience connectivity during trauma recollection.

We introduce the Brain Language Model (BrainLM), a foundation model for brain activity dynamics trained on 6,700 hours of fMRI recordings. Utilizing self-supervised masked-prediction training, BrainLM demonstrates proficiency in both fine-tuning and zero-shot inference tasks. Fine-tuning allows for the prediction of clinical variables and future brain states. In zero-shot inference, the model identifies functional networks and generates interpretable latent representations of neural activity. Furthermore, we introduce a novel prompting technique, allowing BrainLM to function as an in silico simulator of brain activity responses to perturbations. BrainLM offers a novel framework for the analysis and understanding of large-scale brain activity data, serving as a "lens" through which new data can be more effectively interpreted.

A growing number of studies have examined alterations in white matter organization in people with posttraumatic stress disorder (PTSD) using diffusion MRI (dMRI), but the results have been mixed, which may be partially due to relatively small sample sizes among studies. Altered structural connectivity may be both a neurobiological vulnerability for, and a result of, PTSD. In an effort to find reliable effects, we present a multi-cohort analysis of dMRI metrics across 3,049 individuals from 28 cohorts currently participating in the PGC-ENIGMA PTSD working group (a joint partnership between the Psychiatric Genomics Consortium and the Enhancing NeuroImaging Genetics through Meta-Analysis consortium). Comparing regional white matter metrics across the full brain in 1,446 individuals with PTSD and 1,603 controls (2152 males/897 females) between ages 18-83, 92% of whom were trauma-exposed, we report associations between PTSD and disrupted white matter organization measured by lower fractional anisotropy (FA) in the tapetum region of the corpus callosum (Cohens d=-0.12, p=0.0021). The tapetum connects the left and right hippocampus, structures for which structure and function have been consistently implicated in PTSD. Results remained significant/similar after accounting for the effects of multiple potentially confounding variables: childhood trauma exposure, comorbid depression, history of traumatic brain injury, current alcohol abuse or dependence, and current use of psychotropic medications. Our results show that PTSD may be associated with alterations in the broader hippocampal network.

PTSD and depression commonly co-occur and have been associated with smaller hippocampal volumes compared to healthy and trauma-exposed controls. However, the hippocampus is heterogeneous, with subregions that may be uniquely affected in individuals with PTSD and depression. We used random effects regressions and a harmonized neuroimaging protocol based on FreeSurfer (v6.0) to identify sub-structural hippocampal markers of current PTSD (C-PTSD), depression, and the interaction of these conditions across 31 cohorts worldwide (N=3,115; Mage=38.9, SD=13.9 years). Secondary analyses tested these associations by sex and after modeling the simultaneous effects of remitted PTSD, childhood trauma, mild traumatic brain injury, and alcohol use disorder on hippocampal subfields. A significant negative main effect of depression (n=800, vs. no depression, n=1456) was observed in the hippocampal tail (beta=-0.13) and CA1 (beta=-0.09) after adjusting for covariates and multiple testing (FDR-adjusted p-values (q)=0.028). A main effect of C-PTSD (n=1042, vs. control, n=1359) was not significant, but an interaction between C-PTSD and depression was significant in the CA1 (beta=-0.24, q=0.044). Pairwise comparisons revealed significantly smaller CA1 volumes in individuals with C-PTSD+Depression than controls (beta=-0.12, q=0.012), C-PTSD-only (beta=-0.17, q=0.001), and Depression-only (beta=-0.18, q=0.023). Follow-up analyses revealed sex effects in the hippocampal tail of depressed females, and an interaction effect of C-PTSD and depression in the fimbria of males. Collectively our results suggest that depression is a stronger predictor of hippocampal volumetry than PTSD, particularly in the CA1, and provide compelling evidence of distinct and more pronounced hippocampal phenotypes in comorbid PTSD and depression compared to either condition alone.

Abstract Background Current clinical assessments of Posttraumatic stress disorder (PTSD) rely solely on subjective symptoms and experiences reported by the patient, rather than objective biomarkers of the illness. Recent advances in data-driven computational approaches have been helpful in devising tools to objectively diagnose psychiatric disorders. Here we aimed to classify individuals with PTSD versus controls using heterogeneous brain datasets from the ENIGMA-PGC PTSD Working group. Methods We analyzed brain MRI data from 3,527 structural-MRI; 2,502 resting state-fMRI; and 1,953 diffusion-MRI. First, we identified the brain features that best distinguish individuals with PTSD from controls (TEHC and HC) using traditional machine learning methods. Second, we assessed the utility of the denoising variational autoencoder (DVAE) and evaluated its classification performance. Third, we assessed the generalizability and reproducibility of both models using leave-one-site-out cross-validation procedure for each modality. Results We found lower performance in classifying PTSD vs. controls with data from over 20 sites (60% test AUC for s-MRI, 59% for rs-fMRI and 56% for d-MRI), as compared to other studies run on single-site data. The performance increased when classifying PTSD from HC without trauma history across all three modalities (75% AUC). The classification performance remained intact when applying the DVAE framework, which reduced the number of features. Finally, we found that the DVAE framework achieved better generalization to unseen datasets compared with the traditional machine learning frameworks, albeit performance was slightly above chance. Conclusion Our findings highlight the promise offered by machine learning methods for the diagnosis of patients with PTSD. The utility of brain biomarkers across three MRI modalities and the contribution of DVAE models for improving generalizability offers new insights into neural mechanisms involved in PTSD. Significance ⍰ Classifying PTSD from trauma-unexposed healthy controls (HC) using three imaging modalities performed well (∼75% AUC), but performance suffered markedly when classifying PTSD from trauma-exposed healthy controls (TEHC) using three imaging modalities (∼60% AUC). ⍰ Using deep learning for feature reduction (denoising variational auto-encoder; DVAE) dramatically reduced the number of features with no concomitant performance degradation. ⍰ Utilizing denoising variational autoencoder (DVAE) models improves generalizability across heterogeneous multi-site data compared with the traditional machine learning frameworks

Abstract Reductions in default mode (DMN) connectivity strength have been reported in posttraumatic stress disorder (PTSD). However, the specificity of DMN connectivity deficits in PTSD compared to major depressive disorder (MDD), and the sensitivity of these alterations to acute stressors are not yet known. 52 participants with a primary diagnosis of PTSD ( n = 28) or MDD ( n = 24) completed resting-state functional magnetic resonance imaging immediately before and after a mild affective stressor. A 2 × 2 design was conducted to determine the effects of group, stress, and group*stress on DMN connectivity strength. Exploratory analyses were completed to identify the brain region(s) underlying the DMN alterations. There was significant group*stress interaction ( p = 0.03), reflecting stress-induced reduction in DMN strength in PTSD ( p = 0.02), but not MDD ( p = 0.50). Nodal exploration of connectivity strength in the DMN identified regions of the ventromedial prefrontal cortex and the precuneus potentially contributing to DMN connectivity deficits. The findings indicate the possibility of distinct, disease-specific, patterns of connectivity strength reduction in the DMN in PTSD, especially following an experimental stressor. The identified dynamic shift in functional connectivity, which was perhaps induced by the stressor task, underscores the potential utility of the DMN connectivity and raises the question whether these disruptions may be inversely affected by antidepressants known to treat both MDD and PTSD psychopathology.