Spike-specific antibodies are central to effective COVID19 immunity. Research efforts have focused on antibodies that neutralize the ACE2-Spike interaction but not on non-neutralizing antibodies. Antibody-dependent phagocytosis is an immune mechanism enhanced by opsonization, where typically, more bound antibodies trigger a stronger phagocyte response. Here, we show that Spike-specific antibodies, dependent on concentration, can either enhance or reduce Spike-bead phagocytosis by monocytes independently of the antibody neutralization potential. Surprisingly, we find that both convalescent patient plasma and patient-derived monoclonal antibodies lead to maximum opsonization already at low levels of bound antibodies and is reduced as antibody binding to Spike protein increases. Moreover, we show that this Spike-dependent modulation of opsonization seems to affect the outcome in an experimental SARS-CoV-2 infection model. These results suggest that the levels of anti-Spike antibodies could influence monocyte-mediated immune functions and propose that non-neutralizing antibodies could confer protection to SARS-CoV-2 infection by mediating phago-cytosis.

Abstract Antibodies play a central role in the immune defense against SARS-CoV-2. Strong evidence has shown that non-neutralizing antibodies (nnAbs) are important for anti-SARS-Cov-2 immunity through Fc-mediated effector functions. These nnAbs bind to epitopes that could be less subjected to mutations in the emerging variants. When protective, such nnAbs would constitute a more promising alternative to neutralizing mAbs (nAbs). Here, we show that six nnAbs retain binding to Omicron, while two nAbs do not. Furthermore, two of our nnAbs, which are protective in vivo , retained binding to XBB, XBB.1.5, and BQ.1.1. They appear to bind to conserved epitopes on the N-terminal and receptor binding domain (RBD), respectively. As a proof of concept, we show that these protective non-neutralizing antibodies retain potent Fc-mediated opsonic function against BQ.1.1 and XBB. We also show that the Fc-mediated function is further enhanced by expressing the antibodies in the IgG3 subclass and combining them into a dual antibody cocktail. Our work suggests that opsonizing nnAbs could be a viable strategy for anti-SARS-CoV-2 mAb therapies against current and future SARS-CoV-2 variants.