Abstract Since the first Genome-Wide Association Studies (GWAS), thousands of variant-trait associations have been discovered. However, the sample size required to detect additional variants using standard univariate association screening is increasingly prohibitive. Multi-trait GWAS offers a relevant alternative: it can improve statistical power and lead to new insights about gene function and the joint genetic architecture of human phenotypes. Although many methodological hurdles of multi-trait testing have been discussed, the strategy to select trait, among overwhelming possibilities, has been overlooked. In this study, we conducted extensive multi-trait tests using JASS (Joint Analysis of Summary Statistics) and assessed which genetic features of the analysed sets were associated with anincreased detection of variants as compared to univariate screening. Our analyses identified multiple factors associated with the gain in the association detection in multi-trait tests. Together, these factors of the analysed sets are predictive of the gain of the multi-trait test (Pearson’s ρ equal to 0.43 between the observed and predicted gain, P < 1.6 × 10 -60 ). Applying an alternative multi-trait approach (MTAG, multi-trait analysis of GWAS), we found that in most scenarios but particularly those with larger numbers of traits, JASS outperformed MTAG. Finally, we benchmark several strategies to select set of traits including the prevalent strategy of selecting clinically similar traits, which systematically underperformed selecting clinically heterogenous traits or selecting sets that issued from our data-driven models. This work provides a unique picture of the determinant of multi-trait GWAS statistical power and outline practical strategies for multi-trait testing.

There are increasing evidence of shared genetics between psychiatric disorders and brain magnetic resonance imaging (MRI) phenotypes. However, deciphering the joint genetic architecture of these outcomes has proven challenging, and new approaches are needed to infer potential genetic structure underlying those phenotypes. Here, we demonstrate how multivariate analyses can help reveal links between MRI phenotypes and psychiatric disorders missed by univariate approaches. We first conducted univariate and multivariate genome-wide association studies (GWAS) for eight MRI-derived brain volume phenotypes in 20K UK Biobank participants. We performed various enrichment analysis to assess whether and how univariate and multitrait approaches can distinguish disorder-associated and non-disorder-associated variants from six psychiatric disorders: bipolarity, attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD), autisms, schizophrenia, obsessive-compulsive disorder, and major depressive disorder. Univariate MRI GWAS display only negligible genetic correlation with psychiatric disorders at all levels we investigated. Multitrait GWAS identified multiple new associations and show significant enrichment for variants associated with both ADHD and schizophrenia variants. We further clustered top associated variants based on their MRI multitrait association using an optimized k-medoids approach and detected two clusters displaying not only enrichment for association with ADHD and schizophrenia, but also consistent direction of effects. Functional annotation analyses pointed multiple potential mechanisms, suggesting in particular a role of neurotrophins pathways on both MRI and schizophrenia. Altogether our results show that multitrait association signature can be used to infer genetically driven latent MRI variables associated with psychiatric disorder, opening paths for future biomarker developments.

Multivariate analysis is becoming central in studies investigating high-throughput molecular data, yet, some important features of these data are seldom explored. Here, we present MANOCCA (Multivariate Analysis of Conditional CovAriance), a powerful method to test for the effect of a predictor on the covariance matrix of a multivariate outcome. The proposed test is by construction orthogonal to tests based on the mean and variance and is able to capture effects that are missed by both approaches. We first compare the performances of MANOCCA with existing correlation-based methods and show that MANOCCA is the only test correctly calibrated in simulation mimicking omics data. We then investigate the impact of reducing the dimensionality of the data using principal component analysis when the sample size is smaller than the number of pairwise covariance terms analysed. We show that, in many realistic scenarios, the maximum power can be achieved with a limited number of components. Finally, we apply MANOCCA to 1000 healthy individuals from the Milieu Interieur cohort, to assess the effect of health, lifestyle and genetic factors on the covariance of two sets of phenotypes, blood biomarkers and flow cytometry-based immune phenotypes. Our analyses identify significant associations between multiple factors and the covariance of both omics data.

Since the first genome-wide association studies (GWASs), thousands of variant-trait associations have been discovered. However, comprehensively mapping the genetic determinant of complex traits through univariate testing can require prohibitive sample sizes. Multi-trait GWAS can circumvent this issue and improve statistical power by leveraging the joint genetic architecture of human phenotypes. Although many methodological hurdles of multi-trait testing have been solved, the strategy to select traits has been overlooked. In this study, we conducted multi-trait GWAS on approximately 20,000 combinations of 72 traits using an omnibus test as implemented in the Joint Analysis of Summary Statistics. We assessed which genetic features of the sets of traits analyzed were associated with an increased detection of variants compared with univariate screening. Several features of the set of traits, including the heritability, the number of traits, and the genetic correlation, drive the multi-trait test gain. Using these features jointly in predictive models captures a large fraction of the power gain of the multi-trait test (Pearson's r between the observed and predicted gain equals 0.43, p < 1.6 × 10

Abstract Polygenic risk scores (PRS) trained from genome-wide association study (GWAS) results are set to play a pivotal role in biomedical research addressing multifactorial human diseases. The prospect of using these risk scores in clinical care and public health is generating both enthusiasm and controversy, with varying opinions about strengths and limitations across experts 1 . The performances of existing polygenic scores are still limited, and although it is expected to improve with increasing sample size of GWAS and the development of new powerful methods, it remains unclear how much prediction can be ultimately achieved. Here, we conducted a retrospective analysis to assess the progress in PRS prediction accuracy since the publication of the first large-scale GWASs using six common human diseases with sufficient GWAS data. We show that while PRS accuracy has grown rapidly for years, the improvement pace from recent GWAS has decreased substantially, suggesting that further increasing GWAS sample size may translate into very modest risk discrimination improvement. We next investigated the factors influencing the maximum achievable prediction using recently released whole genome-sequencing data from 125K UK Biobank participants, and state-of-the-art modeling of polygenic outcomes. Our analyses point toward increasing the variant coverage of PRS, using either more imputed variants or sequencing data, as a key component for future improvement in prediction accuracy.

Multivariate analysis is becoming central in studies investigating high-throughput molecular data, yet, some important features of these data are seldom explored. Here, we present MANOCCA (Multivariate Analysis of Conditional CovAriance), a powerful method to test for the effect of a predictor on the covariance matrix of a multivariate outcome. The proposed test is by construction orthogonal to tests based on the mean and variance, and is able to capture effects that are missed by both approaches. We first compare the performances of MANOCCA with existing correlation-based methods and show that MANOCCA is the only test correctly calibrated in simulation mimicking omics data. We then investigate the impact of reducing the dimensionality of the data using principal component analysis when the sample size is smaller than the number of pairwise covariance terms analysed. We show that, in many realistic scenarios, the maximum power can be achieved with a limited number of components. Finally, we apply MANOCCA to 1,000 healthy individuals from the Milieu Interieur cohort, to assess the effect of health, lifestyle and genetic factors on the covariance of two sets of phenotypes, blood biomarkers and flow cytometry-based immune phenotypes. Our analyses identify significant associations between multiple factors and the covariance of both omics data.