ABSTRACT Although delayed wound healing is an important clinical complication in diabetic patients, few targeted treatments are available, and it remains challenging to promote diabetic wound healing. Impaired neovascularization is one of the prime characteristics of the diabetic phenotype of delayed wound healing. Additionally, increased levels of reactive oxygen species (ROS) and chronic low-grade inflammation and hypoxia are associated with diabetes, which disrupts mechanisms of wound healing. We developed lignin composites with multiple wound healing-promotive functions, including pro-angiogenesis, sustained oxygenation from calcium peroxide (CaO 2 )-based oxygen releasing nanoparticles and ROS–scavenging with thiolated lignosulfonate that captures the elevated ROS in diabetic wounds. The sustained release of oxygen and ROS-scavenging by the lignin composites promoted endothelial cell branching and their reorganization into characteristic network formation in vitro , promoted angiogenic growth factor expression and angiogenesis in full thickness skin wounds tested in a diabetic murine model of delayed wound healing, and decreased hypoxia inducible factor-1α (HIF-1α) expression. These effects significantly increased the granulation tissue deposition and tissue repair. Our findings demonstrate that lignin composites promote diabetic wound healing without use of other drugs and show the potential of functionalized lignosulfonate for wound healing applications requiring balanced antioxidation and controlled oxygen release.

7060 Background: IMM0306 is a fusion protein of CD20 monoclonal antibody with the CD47 binding domain of SIRPα on both heavy chains. It exerts excellent cancer killing efficacy by activating both macrophages and NK cells via blockade of CD47-SIRPα interaction and FcɣR engagement. Here, we report the safety, pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics (PD), and efficacy results of phase I study in patients (pts) with relapsed or refractory (R/R) CD20-positive B-cell non-Hodgkin's lymphoma (B-NHL). Methods: Eligible pts with R/R CD20-positive B-NHL were enrolled in this multicenter phase I study (NCT05805943). IMM0306 was administered as monotherapy at escalating doses of 0.04, 0.1, 0.25, 0.5, 0.8, 1.2, 1.6, 2.0 mg/kg intravenously once a week until disease progression or intolerable toxicity. Dose-limiting toxicity (DLT) was evaluated in the first 28 days. Safety was evaluated per CTCAE 5.0, PK and PD analysis were also assessed, tumor assessments performed once every 8 weeks by Lugano 2014 criteria. Results: As of Nov 21, 2023, 48 pts were enrolled. The median age was 56 years with 30 (62.5%) males. The median prior lines of therapy were 2. All pts received previous anti-CD20 therapy. No DLTs were observed. Recommended phase II dose was determined as 2.0 mg/kg. The most frequent treatment related adverse events (TRAEs) were WBC decreased (66.7%), anemia (64.6%), lymphocyte decreased (58.3%), ANC decreased (47.9%), PLT decreased (45.8%), infusion-related reactions (35.4%). ≥grade 3 TRAEs occurred in 33 (68.8%) pts, with the most common being lymphocyte decreased (56.3%), WBC decreased (18.8%), ANC decreased (18.8%). 8 (16.7%) pts experienced treatment related serious adverse event. Discontinuation due to AEs occurred in 1 pt (grade 4 PLT decreased at 1.6mg/kg without bleeding). No AE led to death. IMM0306 exhibited approximate dose-proportional increase in PK exposure from 0.5 to 2.0 mg/kg and no obvious accumulation was observed after repeated dosing. At 1.2 mg/kg and higher dose, CD47 receptor occupancy on peripheral lymphocytes was saturated, suggesting IMM0306 is well tolerated from perspective of CD47 engagement. B-cell depleted rapidly at doses ≥ 0.8 mg/kg. Elevated cytokines levels were observed after first dosing of IMM0306, but multiple dosing did not stimulate further cytokine activation. Among 33 pts who received doses ≥ 0.8 mg/kg, 5 CR (4 follicular lymphoma [FL], 1 marginal zone lymphoma [MZL]), 5 PR (3 FL, 1 MZL, 1 diffuse large B cell lymphoma) and 11 SD were seen; the median PFS was 10.58 months (95% CI, 2.2, NA) and the median OS was not reached. Among 17 FL pts, 7 (41%) responded including 4 CR and 3 PR; among 6 MZL pts, 2 (33.3%) responded including 1 CR and 1 PR. Conclusions: IMM0306 was well-tolerated and with promising preliminary anti-tumor activity especially in pts with R/R FL and MZL. The phase Ⅱ study is ongoing. Clinical trial information: NCT05805943 .

Abstract Background Interleukin-10 (IL-10) is essential in fetal regenerative wound healing and likewise promotes a regenerative phenotype in adult dermal wounds. However, the role of endogenous IL-10 in postnatal dermal wound healing is not well established. We sought to determine the role of IL-10 in murine full thickness, excisional wounds that are splinted to prevent contracture and mimic human patterns of wound closure. Methods Full thickness, excisional wounds were made in wildtype (WT) and IL-10 -/- mice on a C57BL/6J background (F/M, 8wks old). In a subset of wounds, contraction was prevented by splinting with silicone stents (stenting) and maintaining a moist wound microenvironment using a semi-occlusive dressing. Wounds were examined for re-epithelialization, granulation tissue deposition, and inflammatory cell infiltrate at day 7 and fibrosis and scarring at day 30 post-wounding. Results We observed no difference in wound healing rate between WT and IL-10 -/- mice in either the stented or unstented group. At day 7, unstented IL-10 -/- wounds had a larger granulation tissue area and more inflammatory infiltrate than their WT counterparts. However, we did observe more F4/80 + cell infiltrate in stented IL-10 -/- wounds at day 7. At day 30, stented wounds had increased scar area and epithelial thickness compared to unstented wounds. Conclusions These data suggest that endogenous IL-10 expression does not alter closure of full thickness excisional wounds when wound hydration and excessive contraction are controlled. However, the loss of IL-10 leads to increased inflammatory cell infiltration and scarring. These data suggest that previous reports of increased rates of healing in IL-10 -/- mice ought to be revisited considering recent advances in wound healing models. Moreover, these new findings suggest that IL-10 contributes to regulation of inflammation without compromising the healing response.

Scaffolding is crucial for constructing most chromosome-level genomes. The high-throughput chromatin conformation capture (Hi-C) technology has become the primary scaffolding strategy due to its convenience and cost-effectiveness. As sequencing technologies and assembly algorithms advance, constructing haplotype-resolved genomes is increasingly preferred because haplotypes can provide additional genetic information on allelic and non-allelic variations. ALLHiC is a widely used allele-aware scaffolding tool designed for this purpose. However, its dependence on chromosome-level reference genomes and a higher chromosome misassignment rate still impede the unraveling of haplotype-resolved genomes. In this paper, we present HapHiC, a reference-independent allele-aware scaffolding tool with superior performance on chromosome assignment as well as contig ordering and orientation. Additionally, we provide new insights into the challenges in allele-aware scaffolding by conducting comprehensive analyses on various adverse factors. Finally, with the help of HapHiC, we constructed the haplotype-resolved allotriploid genome for Miscanthus × giganteus, an important lignocellulosic bioenergy crop. HapHiC is available at https://github.com/zengxiaofei/HapHiC.

Molecular clocks are the basis for dating the divergence between lineages over macro-evolutionary timescales (~10 5 -10 8 years). However, classical DNA-based clocks tick too slowly to inform us about the recent past. Here, we demonstrate that stochastic DNA methylation changes at a subset of cytosines in plant genomes possess a clock-like behavior. This 'epimutation-clock' is orders of magnitude faster than DNA-based clocks and enables phylogenetic explorations on a scale of years to centuries. We show experimentally that epimutation-clocks recapitulate known topologies and branching times of intra-species phylogenetic trees in the selfing plant A. thaliana and the clonal seagrass Z. marina , which represent two major modes of plant reproduction. This discovery will open new possibilities for high-resolution temporal studies of plant biodiversity.

Non-Hodgkin lymphoma (NHL) is a common malignancy in the hematologic system, and traditional therapy has limited efficacy for people with recurrent/refractory NHL (R/R NHL), especially for patients with diffuse large B cell lymphoma (DLBCL). Chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy is a novel and effective immunotherapy strategy for R/R hematopoietic malignancies, but relapses can occur due to the loss of CAR-T cells in vivo or the loss of antigen. One strategy to avoid antigen loss after CAR-T cell therapy is to target one more antigen simultaneously. Tandem CAR targeting CD19 and CD22 has demonstrated the reliability of tandem CAR-T cell therapy for R/R B-ALL. This study explores the therapeutic potential of tandem CD19/20 CAR-T in the treatment of R/R B cell NHL. The efficacy and safety of autologous CD19/20 CAR-T cells in eleven R/R B cell NHL adult patients were evaluated in an open-label, single-arm trial. Most patients achieved complete response, exhibiting the efficacy and safety of tandem CD19/20 CAR-T cells. The TCR repertoire diversity of CAR-T cells decreased after infusion. The expanded TCR clones in vivo were mainly derived from TCR clones that had increased expression of genes associated with immune-related signaling pathways from the infusion product (IP). The kinetics of CAR-T cells in vivo were linked to an increase in the expression of genes related to immune response and cytolysis/cytotoxicity.