Deep brain stimulation (DBS) is an effective therapy for medically refractory movement disorders. However, fundamental questions remain about the effects of DBS on neurons surrounding the electrode. Experimental studies have produced apparently contradictory results showing suppression of activity in the stimulated nucleus, but increased inputs to projection nuclei. We hypothesized that cell body firing does not accurately reflect the efferent output of neurons stimulated with high-frequency extracellular pulses, and that this decoupling of somatic and axonal activity explains the paradoxical experimental results. We studied stimulation using the combination of a finite-element model of the clinical DBS electrode and a multicompartment cable model of a thalamocortical (TC) relay neuron. Both the electric potentials generated by the electrode and a distribution of excitatory and inhibitory trans-synaptic inputs induced by stimulation of presynaptic terminals were applied to the TC relay neuron. The response of the neuron to DBS was primarily dependent on the position and orientation of the axon with respect to the electrode and the stimulation parameters. Stimulation subthreshold for direct activation of TC relay neurons caused suppression of intrinsic firing (tonic or burst) activity during the stimulus train mediated by activation of presynaptic terminals. Suprathreshold stimulation caused suppression of intrinsic firing in the soma, but generated efferent output at the stimulus frequency in the axon. This independence of firing in the cell body and axon resolves the apparently contradictory experimental results on the effects of DBS. In turn, the results of this study support the hypothesis of stimulation-induced modulation of pathological network activity as a therapeutic mechanism of DBS.

Human nerve fibers exhibit a distinct pattern of threshold fluctuation following a single action potential known as the recovery cycle. We developed geometrically and electrically accurate models of mammalian motor nerve fibers to gain insight into the biophysical mechanisms that underlie the changes in axonal excitability and regulate the recovery cycle. The models developed in this study incorporated a double cable structure, with explicit representation of the nodes of Ranvier, paranodal, and internodal sections of the axon as well as a finite impedance myelin sheath. These models were able to reproduce a wide range of experimental data on the excitation properties of mammalian myelinated nerve fibers. The combination of an accurate representation of the ion channels at the node (based on experimental studies of human, cat, and rat) and matching the geometry of the paranode, internode, and myelin to measured morphology (necessitating the double cable representation) were needed to match the model behavior to the experimental data. Following an action potential, the models generated both depolarizing (DAP) and hyperpolarizing (AHP) afterpotentials. The model results support the hypothesis that both active (persistent Na + channel activation) and passive (discharging of the internodal axolemma through the paranodal seal) mechanisms contributed to the DAP, while the AHP was generated solely through active (slow K + channel activation) mechanisms. The recovery cycle of the fiber was dependent on the DAP and AHP, as well as the time constant of activation and inactivation of the fast Na + conductance. We propose that experimentally documented differences in the action potential shape, strength-duration relationship, and the recovery cycle of motor and sensory nerve fibers can be attributed to kinetic differences in their nodal Na + conductances.

Deep brain stimulation (DBS) is an effective treatment for movement disorders, but the mechanisms are unclear. DBS generates inhibition of neurons surrounding the electrode while simultaneously activating the output axons of local neurons. This dual effect does not explain two hallmarks of DBS effectiveness: symptom relief is dependent on using a sufficiently high-stimulation frequency, and clinical effects are analogous to those produced by lesion. The effect of DBS at different frequencies on the output of intrinsically active neurons was studied using computational models. DBS produced frequency-dependent modulation of the variability of neuronal output, and above a critical frequency stimulation resulted in regular output with zero variance. The resulting loss of information offers an explanation for the two hallmarks of DBS effectiveness.

Transcranial magnetic stimulation (TMS) enables non-invasive modulation of brain activity with both clinical and research applications, but fundamental questions remain about the neural types and elements TMS activates and how stimulation parameters affect the neural response.To develop a multi-scale computational model to quantify the effect of TMS parameters on the direct response of individual neurons.We integrated morphologically-realistic neuronal models with TMS-induced electric fields computed in a finite element model of a human head to quantify the cortical response to TMS with several combinations of pulse waveforms and current directions.TMS activated with lowest intensity intracortical axonal terminations in the superficial gyral crown and lip regions. Layer 5 pyramidal cells had the lowest thresholds, but layer 2/3 pyramidal cells and inhibitory basket cells were also activated at most intensities. Direct activation of layers 1 and 6 was unlikely. Neural activation was largely driven by the field magnitude, rather than the field component normal to the cortical surface. Varying the induced current direction caused a waveform-dependent shift in the activation site and provided a potential mechanism for experimentally observed differences in thresholds and latencies of muscle responses.This biophysically-based simulation provides a novel method to elucidate mechanisms and inform parameter selection of TMS and other cortical stimulation modalities. It also serves as a foundation for more detailed network models of the response to TMS, which may include endogenous activity, synaptic connectivity, inputs from intrinsic and extrinsic axonal projections, and corticofugal axons in white matter.

Abstract Given current clinical interest in vagus nerve stimulation, there are surprisingly few studies characterizing the anatomy of the vagus nerve in large animal models as it pertains to on-and off-target engagement of local fibers. We sought to address this gap by evaluating vagal anatomy in the domestic pig, whose vagus nerve organization and size approximates the human cervical vagus nerve. We provide data on key features across the cervical vagus nerve including diameter, number and diameter of fascicles, and distance of fascicles from the epineural surface where stimulating electrodes are placed. We also characterized the relative locations of the superior and recurrent laryngeal branches of the vagus nerve that have been implicated in therapy limiting side effects with common electrode placement. We identified key variants across the cohort that may be important for vagus nerve stimulation with respect to changing sympathetic/parasympathetic tone, such as cross-connections to the sympathetic trunk. We discovered that cell bodies of pseudo-unipolar cells aggregate together to form a very distinct grouping within the nodose ganglion. This distinct grouping gives rise to a larger number of smaller fascicles as one moves caudally down the cervical vagus nerve. This often leads to a distinct bimodal organization, or ‘vagotopy’ that may be advantageous to exploit in design of electrodes/stimulation paradigms. Finally, we placed our data in context of historic and recent histology spanning mouse, rat, canine, pig, non-human primate and human models, thus providing a comprehensive resource to understand similarities and differences across species.

Abstract Background Placement of the clinical vagus nerve stimulating cuff is a standard surgical procedure based on anatomical landmarks, with limited patient specificity in terms of fascicular organization or vagal anatomy. As such, the therapeutic effects are generally limited by unwanted side effects of neck muscle contractions, demonstrated by previous studies to result from stimulation of 1) motor fibers near the cuff in the superior laryngeal and 2) motor fibers within the cuff projecting to the recurrent laryngeal. Objective The use of patient-specific visualization of vagus nerve fascicular organization could better inform clinical cuff placement and improve clinical outcomes. Methods The viability of ultrasound, with the transducer in the surgical pocket, to visualize vagus nerve fascicular organization (i.e. vagotopy) was characterized in a pig model. Ultrasound images were matched to post-mortem histology to confirm the utility of ultrasound in identifying fascicular organization. Results High-resolution ultrasound accurately depicted the vagotopy of the pig vagus nerve intra-operatively, as confirmed via histology. The stereotypical pseudo-unipolar cell body aggregation at the nodose ganglion was identifiable, and these sensory afferent fascicular bundles were traced down the length of the vagus nerve. Additionally, the superior and recurrent laryngeal nerves were identified via ultrasound. Conclusions Intraoperative visualization of vagotopy and surrounding nerves using ultrasound is a novel approach to optimize stimulating cuff placement, avoid unwanted activation of motor nerve fibers implicated in off-target effects, and seed patient-specific models of vagal fiber activation to improve patient outcomes.

Abstract Electrical stimulation of the cervical vagus nerve using implanted electrodes (VNS) is FDA-approved for the treatment of drug-resistant epilepsy, treatment-resistant depression, and most recently, chronic ischemic stroke rehabilitation. However, VNS is critically limited by the unwanted stimulation of nearby neck muscles – a result of non-specific stimulation activating motor nerve fibers within the vagus. Prior studies suggested that precise placement of small epineural electrodes can modify VNS therapeutic effects, such as cardiac responses. However, it remains unclear if placement can alter the balance between intended effect and limiting side effect. We used an FDA investigational device exemption approved six-contact epineural cuff to deliver VNS in pigs and quantified how epineural electrode location impacts on- and off-target VNS activation. Detailed post-mortem histology was conducted to understand how the underlying neuroanatomy impacts observed functional responses. Here we report the discovery and characterization of clear neuroanatomy-dependent differences in threshold and saturation for responses related to both effect (change in heart rate) and side effect (neck muscle contractions). The histological and electrophysiological data were used to develop and validate subject-specific computation models of VNS, creating a well-grounded quantitative framework to optimize electrode location-specific activation of nerve fibers governing intended effect versus unwanted side effect.

Abstract Objective Temporal interference stimulation (TIS) was proposed as a non-invasive, focal, and steerable deep brain stimulation method. However, the mechanisms underlying experimentally-observed suprathreshold TIS effects are unknown, and prior simulation studies had limitations in the representations of the TIS electric field (E-field) and cerebral neurons. We examined the E-field and neural response characteristics for TIS and related transcranial alternating current stimulation modalities. Approach Using the uniform-field approximation, we simulated a range of stimulation parameters in biophysically realistic model cortical neurons, including different orientations, frequencies, amplitude ratios, amplitude modulation, and phase difference of the E-fields, and obtained thresholds for both activation and conduction block. Main results For two E-fields with similar amplitudes (representative of E-field distributions at the target region), TIS generated an amplitude-modulated total E-field. Due to the phase difference of the individual E-fields, the total TIS E-field vector also exhibited rotation where the orientations of the two E-fields were not aligned (generally also at the target region). TIS activation thresholds (75–230 V/m) were similar to those of high-frequency stimulation with or without modulation and/or rotation. For E-field dominated by the high-frequency carrier and with minimal amplitude modulation and/or rotation (typically outside the target region), TIS was less effective at activation and more effective at block. Unlike amplitude-modulated high-frequency stimulation, TIS generated conduction block with some orientations and amplitude ratios of individual E-field at very high amplitudes of the total E-field (>1700 V/m). Significance The complex 3D properties of the TIS E-fields should be accounted for in computational and experimental studies. The mechanisms of suprathreshold cortical TIS appear to involve neural activity block and periodic activation or onset response, consistent with computational studies of peripheral axons. These phenomena occur at E-field strengths too high to be delivered tolerably through scalp electrodes and may inhibit endogenous activity in off-target regions, suggesting limited significance of suprathreshold TIS.

ABSTRACT Background Intracortical microstimulation (ICMS) is used to map neural circuits and restore lost sensory modalities such as vision, hearing, and somatosensation. The spatial effects of ICMS remain controversial: Stoney and colleagues proposed that the volume of somatic activation increased with stimulation intensity, while Histed et al. suggested activation density, but not somatic activation volume, increases with stimulation intensity. Objective We used computational modeling to quantify the spatial effects of ICMS intensity and unify the apparently paradoxical findings of Histed and Stoney. Methods We implemented a biophysically-based computational model of a cortical column comprising neurons with realistic morphology and representative synapses. We quantified the spatial effects of single pulse ICMS, including the radial distance to activated neurons and the density of activated neurons as a function of stimulation intensity. Results At all amplitudes, the dominant mode of somatic activation was by antidromic propagation to the soma following axonal activation, rather than via trans-synaptic activation. There were no occurrences of direct activation of somata or dendrites. The volume over which antidromic action potentials were initiated grew with stimulation amplitude, while the volume of somatic activations did not. However, the density of somatic activation within the activated volume increased with stimulation amplitude. Conclusions The results resolve the apparent paradox between Stoney and Histed’s results by demonstrating that the volume over which action potentials are initiated grows with ICMS amplitude, consistent with Stoney. However, the volume occupied by the activated somata remains approximately constant, while the density of activated neurons within that volume increase, consistent with Histed. HIGHLIGHTS Implemented a biophysically-based computational model of cortical column comprising cortical neurons with realistic morphology and representative synapses. Quantified the spatial patterns of neural activation by intracortical microstimulation to resolve the paradoxical findings of Stoney et al., 1968 and Histed et al., 2009. The dominant mode of neural activation near the electrode was direct (i.e., via antidromic propagation from direct activation of the axon) and not trans-synaptic. The dominant effect of increased ICMS intensity was to increase the density of activated neurons but not the volume of activation.

While deep brain stimulation (DBS) is widely employed for managing motor symptoms in Parkinson's disease (PD), its exact circuit mechanisms remain controversial. To identify the neural targets affected by therapeutic DBS in PD, we analyzed DBS-evoked whole brain activity in female hemi-parkinsonian rats using functional magnetic resonance imaging (fMRI). We delivered subthalamic nucleus (STN) DBS at various stimulation pulse repetition rates using optogenetics, allowing unbiased examination of cell-type specific STN feedforward neural activity. Unilateral optogenetic STN DBS elicited pulse repetition rate-dependent alterations of blood-oxygenation-level-dependent (BOLD) signals in SNr (substantia nigra pars reticulata), GP (globus pallidus), and CPu (caudate putamen). Notably, this modulation effectively ameliorated pathological circling behavior in animals expressing the kinetically faster Chronos opsin, but not in animals expressing ChR2. Furthermore, mediation analysis revealed that the pulse repetition rate-dependent behavioral rescue was significantly mediated by optogenetic DBS induced activity changes in GP and CPu, but not in SNr. This suggests that the activation of GP and CPu are critically involved in the therapeutic mechanisms of STN DBS.